BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067570 (Publicado el 23 de diciembre de 2021)Citar como: BMJ 2021;375:e067570
Christof Prugger, profesor titular, Angela Spelsberg, epidemióloga, Ulrich Keil, profesor, Juan Erviti, investigador, Peter Doshi, profesor asociado
Cuando se autorizaron por primera vez las vacunas contra el Covid-19, las autoridades reguladoras exigieron la realización de estudios posteriores a la autorización para resolver importantes incertidumbres sobre la eficacia y la seguridad. Pero estos estudios pueden tener poco valor práctico a menos que haya un mayor compromiso y escrutinio por parte de la comunidad científica en general, argumentan Christof Prugger y sus colegas
En los últimos 30 años se han utilizado cada vez más las vías de aprobación acelerada para comercializar nuevos medicamentos. La premisa básica ha sido ofrecer a los pacientes un acceso más rápido a los medicamentos, a menudo mediante la utilización de pruebas menos sólidas en el momento de la aprobación, como la demostración de la eficacia frente a criterios de valoración sustitutivos en lugar de los resultados de los pacientes (1).
Las aprobaciones aceleradas suelen ir acompañadas de la obligación de realizar estudios posteriores a la autorización para confirmar que los medicamentos proporcionan con seguridad el beneficio previsto. Sin embargo, ha surgido con frecuencia la preocupación por la conveniencia de trasladar las evaluaciones de eficacia y seguridad clínicamente importantes de la fase anterior a la posterior a la autorización. (1, 2, 3, 4) Los estudios posteriores a la autorización a menudo no dan resultados: muchos estudios nunca se inician, muchos tardan años más de lo previsto y algunos no confirman los resultados anteriores a la autorización. Las pruebas sobre resultados relevantes a menudo no son concluyentes durante varios años, (5, 6, 7) y los eventos de seguridad posteriores a la autorización se observan con mayor frecuencia en el caso de los fármacos con aprobación acelerada (8). Los reguladores rara vez sancionan a las empresas por no cumplir con los requisitos de los estudios posteriores a la autorización, y los fármacos sólo se retiran en raras ocasiones. (2)
Las vacunas Covid-19 son el ejemplo más reciente y destacado de aprobación reglamentaria acelerada. Aquí se discute la necesidad de reforzar el diseño, la realización, la presentación de informes y la difusión de los estudios posteriores a la autorización, utilizando las vacunas Covid-19 como caso de estudio. Examinamos de cerca la mejora del panorama de la transparencia de los estudios posteriores a la autorización exigidos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), centrándonos en 21 estudios de este tipo para dos vacunas de ARNm, y argumentamos que la evaluación de estos estudios no debería dejarse en manos de los reguladores únicamente. Con la participación activa de la comunidad científica en general, los estudios posteriores a la autorización podrían finalmente cumplir su promesa de proporcionar respuestas a preguntas importantes de manera oportuna.
Pruebas limitadas en el momento de la aprobación condicional
La EMA concedió autorizaciones de comercialización condicionales para cuatro vacunas contra el covid-19 tras los resultados de los análisis provisionales de los ensayos controlados aleatorios de fase III. Las autorizaciones de la Unión Europea para las vacunas de Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca y Janssen son "condicionales", lo que refleja que, en el momento de la autorización, se disponía de menos pruebas que las tradicionalmente requeridas para la aprobación completa sobre su seguridad y eficacia. (9, 10, 11, 12)
Al cabo de dos meses, cuando se evaluaron los ensayos, los fabricantes informaron de una alta eficacia en relación con los controles contra el Covid-19 confirmado por el laboratorio (esencialmente de cualquier gravedad), pero seguían existiendo importantes incógnitas. Éstas incluían la eficacia contra la infección por SARS-CoV-2, así como contra el Covid-19 grave y la durabilidad de la eficacia después de dos años (la duración prevista del ensayo pivotal de Pfizer-BioNTech (NCT04368728)).(13, 14, 15, 16)
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos enumeró importantes incógnitas en su revisión de diciembre de 2020: si las vacunas contra el Covid-19 reducen el riesgo de ingreso en el hospital, el ingreso en la unidad de cuidados intensivos, el Covid-19 grave y la mortalidad, así como si las vacunas son eficaces en las poblaciones con alto riesgo de Covid-19 grave. (17, 18) Los grupos de especial interés, como las personas de edad avanzada, los enfermos crónicos o los inmunodeprimidos, estuvieron infrarrepresentados en los ensayos o fueron excluidos de ellos. (19, 20, 21) La transmisión en curso en países con altos niveles de vacunación pone de relieve la importancia de la evaluación continua de la eficacia en el mundo real.
Los datos de seguridad sobre acontecimientos adversos poco comunes, así como los daños a medio o largo plazo de cualquier frecuencia, fueron necesariamente limitados en el momento de la implantación masiva de la vacuna, dejando algunas de las cuestiones más importantes sobre la eficacia y la seguridad para la fase posterior a la autorización. Desde la autorización y el despliegue de la vacuna, se han publicado numerosos estudios que informan de la alta eficacia de la vacuna a nivel de la población y entre grupos particulares, como los trabajadores sanitarios y las personas mayores (22, 23, 24, 25, 26, 27). Pero muchos de estos estudios tienen importantes limitaciones, como la falta de datos sobre ingresos hospitalarios, fallecimientos y poblaciones de alto riesgo, como los residentes de residencias de ancianos y las personas con comorbilidades. Y lo que es más importante, estos estudios se llevaron a cabo fuera del marco normativo; aunque pueden ser relevantes, no responden a las preguntas específicas formuladas por los reguladores y podrían tener una influencia limitada en las decisiones normativas.
Estudios posteriores a la autorización
Tras la autorización condicional de comercialización por parte de la EMA, los fabricantes de vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna acordaron llevar a cabo 13 y 8 estudios post-autorización, respectivamente, (28, 29) para evaluar importantes incógnitas, entre ellas: el riesgo de que la vacuna aumente la enfermedad (28, 29); los efectos en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia, en personas inmunodeprimidas, frágiles o con comorbilidades o trastornos autoinmunes o inflamatorios; la posible interacción entre diferentes vacunas; y para proporcionar datos de seguridad a largo plazo.
La autorización condicional garantiza que todas las obligaciones posteriores a la autorización sean legalmente vinculantes y evaluadas por la EMA. Los requisitos se codifican en planes de gestión de riesgos redactados por el fabricante y acordados por el regulador antes de la autorización. Los planes de gestión de riesgos son documentos públicos en los que se detallan todos los estudios posautorización previstos y en curso exigidos por la EMA (véase el recuadro complementario en bmj.com). Estos estudios posteriores a la autorización (fase IV) contribuyen al sistema de farmacovigilancia de la UE junto con los sistemas más conocidos de notificación espontánea de acontecimientos adversos, EudraVigilance y el Sistema de Tarjeta Amarilla del regulador británico.
Aunque la industria farmacéutica es oficialmente responsable de la realización de estudios posteriores a la autorización y del cumplimiento de los plazos acordados para los objetivos (como el desarrollo de protocolos y la finalización del estudio), el trabajo real de diseño, realización y notificación de estos importantes estudios puede ser realizado por diversos agentes ajenos a la industria, como las instituciones académicas. La EMA también encarga a socios académicos y del sector privado la realización de algunos estudios posteriores a la autorización a través del proyecto ACCESS (vaccine Covid-19 monitoring readiness). (31)
Evaluación independiente
Creemos que los investigadores deben participar tanto en la planificación como en la evaluación de los estudios posteriores a la autorización. La evaluación independiente de los estudios autorizados por las autoridades reguladoras puede contribuir a colmar las lagunas de conocimiento sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos autorizados a través de vías rápidas, garantizando que se formulen las preguntas correctas y se respondan de manera oportuna. Un mayor escrutinio ayudaría a mejorar el historial de estudios post-autorización, históricamente deficiente. Los investigadores independientes pueden garantizar la transparencia, evaluar los métodos de estudio, supervisar el progreso y valorar los resultados (recuadro 1).
Recuadro 1
Formas prácticas en que los investigadores pueden participar en la evaluación de los estudios posteriores a la autorización
Garantizar la transparencia: los documentos de los estudios, incluidos el protocolo del estudio y los informes intermedios o finales del estudio clínico, deberían estar disponibles en las bases de datos de registro, como el registro electrónico de estudios posautorización de la UE32 , pero en la práctica no siempre son accesibles.
Evaluar los métodos de estudio: examinar los protocolos de estudio; ¿están bien diseñados? ¿Se formulan las preguntas correctas? ¿Son adecuados los métodos para responder a las preguntas de la investigación? La Red Europea de Centros de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia elabora las directrices actuales para un buen diseño de los estudios (33), y los investigadores pueden evaluar los estudios según estas normas.
Supervisar el progreso del estudio: Analizar las entradas en los registros del estudio para considerar si los hitos importantes, como la presentación de los análisis intermedios y los informes finales del estudio clínico, se están logrando a tiempo, como se especifica en los planes de gestión de riesgos.
Examinar los resultados: ¿se ha llevado a cabo el estudio y se ha analizado según lo especificado en el protocolo del estudio? Por ejemplo, ¿se analizaron los criterios de valoración primarios preespecificados? ¿Se comunican los resultados de forma transparente y coherente en los distintos informes del estudio (los resultados del registro del estudio coinciden plenamente con los de una publicación en una revista, por ejemplo)?
La participación de los pacientes y del público en el proceso también es vital, especialmente en la fase de diseño. Sólo a través de la participación de los pacientes y del público desde el principio podemos estar seguros de que los estudios encargados por los reguladores abordan las cuestiones que más importan a los pacientes. Además, debe obtenerse el consentimiento informado específico de los participantes en los estudios posteriores a la autorización para permitir que se compartan los datos individuales de los pacientes para una evaluación independiente.
La evaluación independiente es importante. Mayo-Wilson y sus colegas, por ejemplo, encontraron serias discrepancias en la información de los ensayos de gabapentina para el dolor neuropático y de quetiapina para la depresión bipolar en diferentes fuentes. Estas discrepancias entre las características clave de los ensayos, como el tamaño del efecto y el nivel de significación, eran lo suficientemente amplias como para influir en la interpretación de los resultados de los ensayos, lo que afectaba a la aprobación del fármaco y a la investigación posterior. (34) Un análisis similar de los estudios posteriores a la autorización también ha identificado importantes incoherencias e imprecisiones; por ejemplo, en un estudio posterior a la autorización del etexilato de dabigatrán para pacientes con insuficiencia renal moderada sometidos a cirugía de sustitución de cadera o rodilla se produjeron importantes cambios en el tamaño de la muestra y un análisis provisional que se produjo entre el protocolo y el informe final del estudio (que llegó tarde). (35, 36)
A diferencia del proceso actual, en el que los organismos reguladores y las empresas farmacéuticas negocian los requisitos posteriores a la autorización a puerta cerrada, abogamos por una revisión abierta de los diseños de los estudios propuestos por parte de científicos y pacientes independientes, en la que se aborden cuestiones como los objetivos del estudio, las poblaciones especiales de interés, el tamaño y la duración del estudio, los resultados primarios y secundarios, y el plazo óptimo para comunicar los resultados. Esta transparencia es aún más importante en vista de los informes emergentes de "mala conducta en la investigación, gestión de datos poco rigurosa y falta de supervisión reglamentaria" en una de las empresas de investigación por contrato que participan en un ensayo fundamental de la vacuna contra el Covid-19. (37)
Para ilustrar la gama de estudios posteriores a la autorización que necesitan el escrutinio de terceros, recopilamos una lista de 21 estudios especificados en los planes de gestión de riesgos tras la autorización condicional por parte de la EMA de las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna contra el Covid-19 (véase la tabla complementaria en bmj.com). Los protocolos de los estudios o la información resumida sólo estaban disponibles para cinco de los 13 estudios de Pfizer-BioNTech y cinco de los ocho estudios de Moderna. Dos estudios de Pfizer-BioNTech tenían como objetivo informar sobre el desarrollo de nuevas versiones de la vacuna o estudiar los efectos adversos de una dosis de refuerzo en poblaciones sanas y pacientes inmunodeprimidos (C4591001, BNT162-01 Cohorte 13). Del mismo modo, dos estudios de Moderna tenían como objetivo probar los efectos de diferentes dosis o de una dosis de refuerzo sobre los acontecimientos adversos graves y la inmunogenicidad como puntos finales primarios en poblaciones sanas (20-0003, mRNA-1273-P201). Uno de los estudios más interesantes del plan de gestión de riesgos (EU-PAS 40404) evalúa los resultados de seguridad de cuatro vacunas diferentes en poblaciones específicas de interés (Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca y Janssen). El EU-PAS 40404 es también el único estudio independiente de los fabricantes de vacunas.
No hemos podido localizar ni el protocolo ni la información resumida de los otros ocho estudios de Pfizer-BioNTech y los tres de Moderna. A juzgar por los títulos, algunos podrían proporcionar información sobre resultados concretos, como la gravedad de Covid-19 o los ingresos hospitalarios (C4591011, C4591012, W1235284, W1235286). Pero la falta de documentos de estudio disponibles públicamente indica que estos estudios no han sido priorizados y siguen estando en una fase muy temprana.
Los estudios posteriores a la autorización a los que dan prioridad los fabricantes parecen ser los destinados a desarrollar nuevas vacunas u obtener la aprobación de dosis adicionales de las vacunas actuales. Se está pasando por alto la necesidad de contar con datos sobre resultados concretos, como los ingresos en hospitales y en cuidados intensivos o la muerte en poblaciones de riesgo moderado o alto.
Acceso a los documentos de los estudios
Se puede acceder a los documentos y datos de los estudios posteriores a la autorización desde las bases de datos o registros buscando los números de identificación de los ensayos especificados en el plan de gestión de riesgos de cada vacuna (véase la tabla complementaria). Algunos de los estudios más importantes para las vacunas Covid-19 son continuaciones de ensayos de fase III, exigidos por los reguladores. Afortunadamente, en Europa se espera una publicación proactiva de los documentos clave de los ensayos, como los informes de los estudios clínicos, tras el reglamento de la UE 536/2014.38 Aunque todavía no se ha implementado por completo, la EMA ha comenzado a publicar los documentos de los ensayos de la UE en el Registro Europeo de Ensayos Clínicos, haciendo pública información importante sobre los protocolos de los ensayos, el estado y los informes de los estudios clínicos. (39) Asimismo, los informes de los estudios clínicos y otros documentos que apoyaron la autorización condicional de comercialización ya están disponibles en el sitio web de publicación de datos clínicos de la EMA. (40)
La EMA tiene previsto lanzar su nuevo sistema de información sobre ensayos clínicos en enero de 2022 como punto de entrada único para la presentación de datos de ensayos clínicos en la UE. Los informes de los estudios clínicos y posiblemente otra información de este sistema se harán públicos, con arreglo a las normas de transparencia de la UE. La EMA afirma que el sistema ya es totalmente funcional y que los investigadores deberían considerar la posibilidad de participar en su programa de formación sobre cómo utilizarlo. La EMA está poniendo en marcha una red de análisis de datos e interrogación del mundo real para generar pruebas oportunas sobre la seguridad y la eficacia de los medicamentos a partir de las bases de datos sanitarias.
Hasta la fecha, la EMA es el único organismo regulador que proporciona acceso a los datos y documentos de los estudios posautorización obligatorios, poniendo a disposición los datos resumidos de los protocolos y los informes de los estudios a través del Registro electrónico de estudios posautorización de la UE (Registro PAS de la UE). (32) El registro permite el acceso público a los detalles administrativos, los objetivos y los principales resultados del estudio, los detalles metodológicos y los documentos publicados, incluido el protocolo completo con una lista de verificación firmada, los conflictos de intereses y el código de conducta firmado, pero no todos estos datos se proporcionan de forma sistemática. La información básica de los estudios posteriores a la autorización exigida por la EMA también puede encontrarse en otras bases de datos de registro, como ClinicalTrials.gov.
Cuando los datos y otra información no están disponibles públicamente, los residentes de la UE pueden solicitar el acceso a cualquier registro que tenga la agencia, incluidos los datos clínicos no publicados, utilizando un formulario en línea en el sitio web de la EMA. (41) Desafortunadamente, las publicaciones pueden retrasarse (42) y los documentos a menudo se publican con redacciones (para proteger la privacidad o la información comercial confidencial) que pueden obstaculizar los esfuerzos de los investigadores.
Aunque la FDA de EE.UU. y Health Canada también exigen estudios posteriores a la autorización, todavía no existe una publicación proactiva de los documentos y datos de los ensayos. Sin embargo, el Ministerio de Sanidad de Canadá facilita el acceso público a la información clínica relacionada con los estudios en los que se basa la autorización. (43, 44) Hasta donde sabemos, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido no tiene ningún plan para la publicación proactiva de datos.
Hacerlo realidad
Dado que los estudios posteriores a la autorización que se exigen contribuyen considerablemente a la evaluación de la eficacia y la seguridad de los medicamentos y las vacunas, en particular los que se autorizan a través de programas acelerados, el acceso público a los datos en poder de los organismos reguladores es fundamental y debería incluir datos a nivel de los pacientes, si están disponibles. Lo ideal sería que el acceso se estableciera en la fase de planificación para permitir el debate entre los reguladores, los titulares de la autorización de comercialización y la comunidad científica a lo largo del proceso, desde la preparación del protocolo hasta la presentación de los informes del estudio.
La participación de los investigadores independientes en los estudios de regulación sigue siendo en gran medida un esfuerzo voluntario y sin financiación. Los organismos de financiación deberían considerar la posibilidad de dar mayor prioridad a estos esfuerzos, ya que el dinero invertido en ellos ayudaría a mejorar la fiabilidad, el valor y la puntualidad de importantes estudios posteriores a la autorización. Las revistas también tienen un papel que desempeñar a la hora de ofrecer un lugar para las críticas y los análisis de terceros de los estudios posteriores a la autorización, de forma similar a la forma en que muchas revistas respaldaron la iniciativa de restauración de ensayos invisibles y abandonados (RIAT), en la que investigadores de terceros vuelven a analizar los datos de los estudios subyacentes de forma independiente a los autores originales de los ensayos. (45)
Tanto la comunidad científica como el público perciben cada vez más la necesidad urgente de una evaluación independiente de los requisitos reglamentarios. (46) La evaluación rigurosa de la seguridad y la eficacia de las vacunas contra el Covid-19 en la fase posterior a la autorización tiene una importancia crítica y es cada vez más posible gracias al refuerzo de los requisitos de transparencia para los reguladores. Sin un escrutinio externo, corremos el riesgo de repetir los errores del pasado, con muchas promesas hechas pero poco seguimiento.
Las agencias reguladoras deben seguir mejorando la transparencia, concediendo pleno acceso a todos los documentos reguladores y a los datos disponibles de los estudios. Y los investigadores deberían participar en la evaluación independiente de este material. La investigación reglamentaria (evaluación por parte de terceros de los estudios financiados por la industria y ordenados por las autoridades reguladoras), independiente de los fabricantes y de los intereses políticos, podría aliviar la presión sobre los reguladores (47) y mejorar la confianza del público al ayudar a garantizar la seguridad, la eficacia y el valor de todos los medicamentos, incluidas las vacunas Covid-19, en particular los autorizados a través de vías reglamentarias aceleradas.
Mensajes clave
- La aprobación acelerada de medicamentos por parte de las autoridades reguladoras a menudo pospone la evaluación de importantes criterios de valoración de la eficacia y la seguridad hasta después de que los medicamentos estén ampliamente disponibles
- En el caso de estos medicamentos, los estudios posteriores a la autorización bien diseñados, realizados, analizados y comunicados son vitales para garantizar la confianza en que los beneficios realmente superan a los riesgos
- Las vacunas Covid-19 se administraron de forma generalizada tras una autorización "condicional" basada en ensayos clínicos de corta duración, en los que quedaron sin respuesta importantes cuestiones.
- Los organismos reguladores exigen a los fabricantes que lleven a cabo estudios de seguridad y eficacia posteriores a la autorización, que a menudo son relativamente desconocidos fuera de los círculos especializados, y existe un historial de cumplimiento y supervisión reglamentaria insuficientes.
- Los investigadores independientes deben ayudar a examinar el diseño, la realización, la presentación de datos y la transparencia general de los estudios posteriores a la autorización exigidos por los organismos reguladores, en particular en el caso de las intervenciones de salud pública mundial, como las vacunas Covid-19.
Notas a pie de página
Colaboradores y fuentes: Los autores han estudiado ampliamente el papel, la práctica y la contribución de los estudios postcomercialización a la farmacovigilancia en Europa. CP concibió el artículo, escribió el primer borrador e integró las aportaciones de los coautores y las discusiones en las sucesivas versiones. Todos los autores contribuyeron a la redacción y edición. CP es el garante del artículo.
Referencias en el artículo original: https://www.bmj.com/content/375/bmj-2021-067570
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