Un
ambicioso estudio en la levadura muestra que la salud de las células
depende de las múltiples y estrechas relaciones entre los genes,
pocos de los cuales pueden ser eliminados sin que ello no tenga
consecuencias
Por
Veronique Greenwood, 19 de abril de 2018
Al
eliminar genes de tres en tres, los científicos han deducido
minuciosamente la red de interacciones genéticas que mantiene viva a
una célula. Los investigadores identificaron hace mucho tiempo genes
esenciales sin los cuales las células de levadura no pueden vivir,
pero un nuevo trabajo, que
aparece hoy en día en la revista Science,
muestra que observar sólo esos genes da una imagen sesgada de cómo
funcionan
las células: Muchos genes que no son esenciales por sí mismos se
convierten en cruciales a medida que otros desaparecen. El resultado
implica que el número mínimo de genes que la levadura -y quizás,
por extensión, otros organismos complejos- necesita para sobrevivir
y prosperar puede ser sorprendentemente grande.
Hace
unos 20 años, Charles Boone y Brenda Andrews decidieron hacer algo
un tanto alocado. Los biólogos de la levadura, ambos profesores de
la Universidad de Toronto, se propusieron destruir o dañar
sistemáticamente los genes de la levadura, de dos en dos, para tener
una idea de cómo los genes se conectaban funcionalmente entre sí.
Sólo unos 1.000 de los 6.000 genes del genoma de la levadura, o
aproximadamente el 17%, se consideraban esenciales para la vida: si
falta uno solo de ellos, el organismo muere. Pero parecía que muchos
otros genes cuya ausencia individual no era suficiente para
determinar el final de la célula, si se destruían en tándem, la
levadura resultaba dañada o moría. Esos genes probablemente harían
el mismo tipo de trabajo en la célula, razonaron los biólogos, o
estarían involucrados en el mismo proceso; perder ambos significaba
que la levadura ya no podría compensar su pérdida de alguna manera.
Boone
y Andrews se dieron cuenta de que podían usar esta idea para
averiguar qué estaban haciendo varios genes. Ellos y sus
colaboradores lo hicieron deliberadamente, produciendo primero más
de 20 millones de cepas de levadura a las que les faltaban dos genes
a cada una - casi todas las combinaciones únicas de genes bloqueados
entre esos 6.000 genes. Luego, los investigadores evaluaron la salud
de cada una de las cepas mutantes dobles e investigaron cómo podrían
relacionarse los genes faltantes. Los resultados permitieron a los
investigadores esbozar un mapa de la urdimbre de interacciones que
subyacen en la vida. Hace dos años, informaron
sobre los detalles del mapa y revelaron que había permitido a
los investigadores descubrir papeles
previamente desconocidos de los genes.
En
el camino, sin embargo, se dieron cuenta de que un sorprendente
número de genes no tenían ninguna interacción obvia con otros.
"Tal
vez, en algunos casos, eliminar dos genes no sea suficiente",
reflexionó
Andrews. Elena Kuzmin, una estudiante graduada que ahora es
postdoctora en la Universidad McGill, decidió ir un paso más allá
eliminando un tercer gen.
En
el artículo publicado hoy en Science, Kuzmin, Boone, Andrews y
sus colaboradores de
la Universidad de Toronto, la Universidad de Minnesota y otros
lugares informan que el esfuerzo ha producido un mapa más exhaustivo
y detallado del funcionamiento interno de la célula. A diferencia de
los experimentos de doble mutante, los investigadores no hicieron
todas las combinaciones posibles de mutaciones - hay cerca de 36 mil
millones de maneras diferentes de eliminar tres genes en la levadura.
En cambio, observaron los pares de genes que ya habían eliminado y
clasificaron sus interacciones de acuerdo con la intensidad. Tomaron
varios de esos pares, cuyos efectos variaban desde hacer que las
células crecieran un poco más lentamente hasta dañarlas
significativamente, y los emparejaron uno por uno con otros genes
bloqueados, generando cerca de 200.000 cepas de mutantes triples.
Observaron la rapidez con la que crecían las colonias de la levadura
mutante, y después de observar qué mutantes estaban en
dificultades, comprobaron las bases de datos para ver qué se creía
que hacían los genes desactivados.
A
medida que los científicos construyeron su nuevo mapa, varias cosas
se hicieron claras. Por un lado, en cerca de dos tercios de los
mutantes triples que mostraban una interacción genética adicional,
eliminar el tercer gen tendía a intensificar los problemas que tenía
el mutante doble. Pares de genes ya
mostraban
alguna interacción entre sí, dijo Andrews, "pero
fue mucho más intensa
cuando eliminamos un tercer gen".
Boone dice que es probable que se trate de situaciones en las que la
pérdida de un tercer gen esté asestando un golpe crítico a un
sistema que ya se está tambaleando.
Sin
embargo, un tercio de las interacciones eran completamente nuevas. Y
tendían a involucrar procesos más dispares. En los mutantes dobles,
las conexiones funcionales entre genes tendían a ser estrechas: Un
gen involucrado en la reparación del ADN por lo general tenía
vínculos con otros genes que también están involucrados en la
reparación del ADN, y los genes que tenían interacciones entre sí
por lo general interactuaban con los mismos genes. Con los mutantes
triples, sin embargo, empezaron a establecerse vínculos para
realizar tareas más complejas. La constelación de tareas celulares
conectadas cambió y se transformó sutilmente.
"Tal
vez lo que estamos probando" dijo
Andrews, "son algunas conexiones funcionales en la
célula que no pudimos ver antes."
Un
nuevo conjunto de conexiones, por ejemplo, se observó entre genes
involucrados en el transporte de proteínas y genes involucrados en
la reparación del ADN. En la superficie, es difícil ver la conexión
entre estas dos funciones. Y de hecho, los investigadores todavía no
tienen una explicación mecanicista. Pero están seguros de que hay
una. "Nuestra
reacción inmediata fue: 'Bueno, parece aleatorio'",
dijo Andrews. "Pero
hemos aprendido en el curso de este proyecto que no es al azar. No
entendemos cómo está conectada la célula".
Su
grupo acaba de empezar a investigar la relación entre el transporte
de proteínas y la reparación del ADN, pero de acuerdo con Andrews,
si se observa de cerca esas células de levadura, de hecho muestran
muchos daños en el ADN. El mapa de conexiones nos ayudó a prestar
atención: "No
había razón para haber mirado antes",
dijo.
Los
genetistas de la levadura nunca tuvieron la impresión de que sólo
eran importantes los genes fundamentales. Pero el nuevo estudio
refuerza la idea de que es probable que las interpretaciones
simplistas de lo que es importante en el genoma de la levadura sean
erróneas. La realidad es más complicada, dicen Boone y Andrews.
Sugieren que cuando se tienen en cuenta las interacciones dobles y
triples, aumenta el número de genes que una célula de levadura no
puede prescindir sin sufrir daños . Como señala su artículo, el
genoma mínimo necesario para que las células de levadura eviten un
defecto sustancial "puede
acercarse casi al conjunto completo de genes codificados en el
genoma".
Esta
figura representa el mapa de las interacciones entre varios genes
(representados como puntos) en el genoma de la levadura. Los genes
con efectos interrelacionados están conectados por líneas; los
genes con efectos más fuertemente correlacionados están más cerca
unos de otros. El color de los puntos corresponde a los procesos
biológicos y orgánulos en los que están involucrados los genes.
Anastasia
Baryshnikova, Universidad de Toronto
De
hecho, los esfuerzos experimentales para concebir un genoma mínimo
para un microorganismo -identificar el menor número de genes que una
célula necesitaría para sobrevivir, como un paso hacia la creación
de genomas artificiales- han demostrado que es sorprendentemente
difícil eliminar genes y aún así obtener un ser vivo que prospere.
En
2016, investigadores del Instituto J. Craig Venter (JCVI) informaron
sobre la creación de un genoma artificial para la bacteria
Mycoplasma genitalium,
en la que redujeron a 473 sus 525 genes. Pero los efectos negativos
de la eliminación de genes aparentemente no
esenciales
fue de hecho un problema serio, según Clyde A. Hutchison III,
bioquímico y profesor distinguido de la JCVI involucrado en el
trabajo. "Ese
fue el principal problema para elegir un conjunto de genes para
diseñar un genoma mínimo",
dijo.
Joel
Bader, biólogo de sistemas de la Universidad Johns Hopkins, dice que
el trabajo actual sugiere una conexión fascinante que abre una nueva
idea de la genética humana: que una amplia gama de genes pueden
estar influenciando sutilmente rasgos que normalmente no asociamos
con ellos. "Cuanto más cerca estemos de poder observar, más
podremos ver que perturbar un gen o una vía tiene efectos que se
propagan por todo el sistema", dijo. "Los efectos se
debilitan, pero aún pueden ser medidos."
Ignorante
la Ciencia de los acontecimientos observados en la levadura, nuestros
conocimientos quedan empequeñecidos por nuestra ignorancia de lo
que está sucediendo en nuestras propias células. Parte de lo que
hace posible un proyecto como este en la Universidad de Toronto es
que la levadura ha sido ampliamente estudiada y sus genes
minuciosamente analizados por varias generaciones de biólogos, hasta
un grado aún no alcanzado con el genoma humano, que es
comparativamente enorme, incoherente y lleno de misterios. Aún así,
los investigadores dicen que esperan que a medida que avanza la
tecnología de edición genética para las células humanas, este
tipo de experimentos pueden ayudar a revelar más sobre el
funcionamiento de las células y cómo los genes dentro de un genoma
se relacionan entre sí. "Creo que hay muchas reglas básicas de
la biología del genoma que no hemos descubierto", dijo Andrews.
---------------------------------------