El comportamiento de los genes de una persona no sólo depende de
la secuencia del ADN de los genes, sino que también se ve afectado
por los llamados factores epigenéticos. Los cambios en estos
factores pueden jugar un papel importante en las enfermedades.
Por la doctora Danielle Simmons
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| Figura 1 |
Los efectos del medio ambiente externo sobre los genes pueden influir
en la enfermedad, y algunos de estos efectos pueden ser hereditarios.
Los estudios que investigan cómo los factores ambientales influyen
en la genética de la descendencia de un individuo son difíciles de
diseñar. Sin embargo, en ciertas partes del mundo en las que los
sistemas sociales están muy centralizados, se puede obtener
información ambiental que puede haber influido en las familias. Por
ejemplo, científicos suecos llevaron a cabo recientemente
investigaciones que examinaron si la nutrición afectaba a la tasa de
mortalidad asociada con las enfermedades cardiovasculares y la
diabetes y si estos efectos se transmitían de padres a hijos y
nietos (Kaati et al., 2002). Estos investigadores calcularon la
disponibilidad que los individuos tenían de los alimentos examinando
los registros de las cosechas anuales y los precios de los alimentos
en Suecia a lo largo de tres generaciones de familias, comenzando en
la década de 1890. Estos investigadores encontraron que si un padre
no disponía de suficiente comida durante un período crítico de su
desarrollo justo antes de la pubertad, sus hijos eran menos propensos
a morir de enfermedad cardiovascular. Sorprendentemente, la muerte
relacionada con la diabetes aumentó en los niños si la comida era
abundante durante este período crítico para el abuelo paterno, pero
disminuyó cuando el padre disponía de exceso de comida. Estos
hallazgos sugieren que la dieta puede causar cambios en los genes que
son transmitidos de generación en generación por los hombres en una
familia, y que estas alteraciones pueden afectar la susceptibilidad a
ciertas enfermedades. Pero, ¿cuáles son estos cambios y cómo se
recuerdan? Las respuestas a estas preguntas se encuentran en el
concepto de epigenética.
¿Qué es la epigenética? ¿Cómo afectan los cambios
epigenéticos a los genes?
Este diagrama en forma de triángulo (Figura 1) muestra que tres
sistemas pueden interactuar para silenciar los genes en las células.
Ordenados como puntos en el triángulo, los sistemas son la
metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN. Desde
cada uno de los sistemas, las flechas apuntan hacia el interior del
triángulo, indicando que estos sistemas pueden producir
silenciamiento hereditario, aunque aún no se ha establecido el
silenciamiento asociado al ARN en organismos superiores.
La epigenética implica el control genético por factores distintos a
la secuencia de ADN de un individuo. Los cambios epigenéticos pueden
activar o desactivar genes y determinar qué proteínas se
transcriben.
La epigenética está implicada en muchos procesos celulares
normales. Considere el hecho de que todas nuestras células tienen el
mismo ADN, pero nuestros cuerpos contienen muchos tipos diferentes de
células: neuronas, células hepáticas, células pancreáticas,
células inflamatorias y otras. ¿Cómo puede ser esto? En resumen,
las células, los tejidos y los órganos difieren porque tienen
ciertos conjuntos de genes que están "activados" o
expresados, así como otros conjuntos que están "desactivados"
o inhibidos. El silenciamiento epigenético es una forma de
desactivar los genes y puede contribuir a la expresión diferencial.
El silenciamiento también podría explicar, en parte, por qué los
gemelos genéticos no son fenotípicamente idénticos. Además, la
epigenética es importante para la inactivación del cromosoma X en
mamíferos hembras, lo cual es necesario para que las hembras no
tengan el doble de productos génicos del cromosoma X que los machos
(Egger et al., 2004). Por lo tanto, la importancia de desactivar los
genes a través de los cambios epigenéticos se deduce fácilmente.
Dentro de las células, hay tres sistemas que pueden interactuar
entre sí para silenciar los genes: la metilación del ADN, las
modificaciones de las histonas y el silenciamiento asociado al ARN
(Figura 1; Egger et al., 2004).
Metilación del ADN
La metilación del ADN es un proceso químico que añade un grupo
metilo al ADN. Es específico y siempre ocurre en una región en la
cual un nucleótido de citosina está localizado al lado de un
nucleótido de guanina que está ligado por un fosfato; esto se llama
un sitio CpG (Egger et al., 2004; Jones & Baylin, 2002;
Robertson, 2002). Los sitios de CpG son metilados por una de tres
enzimas llamadas ADN metiltransferasas (DNMTs) (Egger et al., 2004;
Robertson, 2002). La inserción de grupos metilo cambia la apariencia
y estructura del ADN, modificando las interacciones de un gen con la
maquinaria dentro del núcleo de una célula que se necesita para la
transcripción. La metilación del ADN se utiliza en algunos genes
para diferenciar qué copia del gen se hereda del padre y qué copia
del gen se hereda de la madre, un fenómeno conocido como impronta.
Modificaciones de las histonas
Las histonas son proteínas que son los componentes primarios de la
cromatina, que es el complejo de ADN y proteínas que forman los
cromosomas. Las histonas actúan como una bobina alrededor de la cual
el ADN puede enrollarse. Cuando las histonas se modifican después de
convertirse en proteínas (es decir, después de la modificación de
la traducción), pueden influir en la forma en que se organiza la
cromatina, que, a su vez, puede determinar si el ADN cromosómico
asociado se transcribirá. Si la cromatina no se encuentra en forma
compacta, se activa y se puede transcribir el ADN asociado. Por el
contrario, si la cromatina se condensa (creando un complejo llamado
heterocromatina), entonces está inactiva y no se produce la
transcripción de ADN.
Hay dos formas principales de modificar las histonas: acetilación y
metilación. Estos son procesos químicos que agregan un grupo
acetilo o metilo, respectivamente, al aminoácido lisina que se
encuentra en las histonas. La acetilación se asocia generalmente con
la cromatina activa, mientras que la desacetilación se asocia
generalmente con la heterocromatina. Por otro lado, la metilación de
las histonas puede ser un marcador para las regiones activas e
inactivas de la cromatina. Por ejemplo, la metilación de una lisina
en particular (K9) en una histona específica (H3) que marca el ADN
silenciado está ampliamente distribuida a lo largo de la
heterocromatina. Este es el tipo de cambio epigenético que es
responsable del cromosoma X inactivado de las mujeres. En contraste,
la metilación de una lisina diferente (K4) en la misma histona (H3)
es un marcador de genes activos (Egger et al., 2004).
Silenciamiento asociado al ARN
Los genes también pueden ser desactivados por el ARN cuando está en
forma de transcripciones antisentido, ARN sin codificación o ARN de
interferencia. El ARN podría afectar la expresión génica causando
la formación de heterocromatina, o provocando modificaciones de las
histonas y metilación del ADN (Egger et al., 2004).
Epigenética y enfermedades: algunos ejemplos
Esta tabla de tres columnas enumera varias enfermedades causadas por
cambios epigenéticos junto con sus síntomas y etiologías.
Aunque los cambios epigenéticos son necesarios para el desarrollo y
la salud normales, también pueden ser responsables de algunas
enfermedades. La interrupción de cualquiera de los tres sistemas que
contribuyen a las alteraciones epigenéticas puede causar activación
anormal o silenciamiento de los genes. Estas alteraciones se han
asociado con cáncer, síndromes que involucran inestabilidades
cromosómicas y retraso mental (Tabla 1).
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Tabla
1: Enfermedades epigenéticas y sus causas y síntomas
Los
cambios epigenéticos son responsables de las enfermedades,
incluyendo el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de
Angelman, el síndrome de Prader-Willi y varios tipos de cáncer.
Abreviaturas: Síndrome ATR-X, alfa-talasemia, síndrome de retraso
mental, X ligado; BWS, síndrome de Beckwith-Wiedemann; CREB,
proteína fijadora de elementos de respuesta cAMP; HAT, histona
acetiltransferasa; HMT, histona metiltransferasa; ICF,
inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y
síndrome de anomalías faciales; UTR, región no traducida.
2004
Nature Publishing Group Egger, G. et al. Epigenetics in human disease
and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 459 (2004).
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Epigenética y Cáncer
La primera enfermedad humana que se relacionó con la epigenética
fue el cáncer, en 1983. Los investigadores encontraron que el tejido
enfermo de pacientes con cáncer colorrectal tenía menos metilación
del ADN que el tejido normal de los mismos pacientes (Feinberg &
Vogelstein, 1983). Debido a que los genes metilados por lo general se
desactivan, la pérdida de metilación del ADN puede causar una
activación genética anormalmente alta al alterar la disposición de
la cromatina. Por otro lado, demasiada metilación puede deshacer el
trabajo de los genes protectores supresores del tumor.
Como se mencionó anteriormente, la metilación del ADN ocurre en
sitios de CpG, y la mayoría de las citosinas de CpG se metilan en
los mamíferos. Sin embargo, hay tramos de ADN cerca de las regiones
de los promotores que tienen concentraciones más altas de sitios de
CpG (conocidas como islas CpG) que están libres de metilación en
las células normales. Estas islas de CpG se metilan excesivamente en
las células cancerosas, causando así que los genes que no deben ser
silenciados se desactiven. Esta anomalía es el cambio epigenético
característico que se produce en los tumores y que ocurre en las
primeras etapas del desarrollo del cáncer (Egger et al., 2004;
Robertson, 2002; Jones & Baylin, 2002). La hipermetilación de
las islas CpG puede causar tumores al desactivar los genes supresores
de tumores. De hecho, estos tipos de cambios pueden ser más comunes
en el cáncer humano que las mutaciones de la secuencia de ADN
(Figura 2).
Además, aunque los cambios epigenéticos no alteran la secuencia del
ADN, pueden causar mutaciones. Aproximadamente la mitad de los genes
que causan formas familiares o hereditarias de cáncer se desactivan
por metilación. La mayoría de estos genes normalmente suprimen la
formación de tumores y ayudan a reparar el ADN, incluyendo la
O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT), el inhibidor de la
quinasa 2B dependiente de ciclina MLH1 (CDKN2B) y el RASSF1A. Por
ejemplo, la hipermetilación del promotor de la MGMT hace que el
número de mutaciones de G a A aumente (Figura 2).
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Figura
2: Mecanismo de acción de los inhibidores análogos de los
nucleósidos.
Los
análogos de desoxinucleósidos como la 5-aza-2-deoxicitidina
(representada por Z) se convierten en el trifosfato dentro de las
células en fase S y se incorporan en lugar de la citosina en el ADN.
Los ribonucleósidos como la 5-azacitidina o la zebularina se reducen
al nivel de difosfato mediante la incorporación de ribonucleótidos
reductasa (no se muestra). Una vez en el ADN, las bases fraudulentas
forman enlaces covalentes con las metiltransferasas de ADN (DNMT), lo
que provoca el agotamiento de las enzimas activas y la desmetilación
del ADN. Círculos rosados, CpG metilado; círculos en crema, CpG no
metilado.
2004
Nature Publishing Group Egger, G. et al. Epigenetics in human disease
and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 460 (2004).
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La hipermetilación también puede provocar la inestabilidad de los
microsatélites, que son secuencias repetidas de ADN. Los
microsatélites son comunes en individuos normales y generalmente
consisten en repeticiones del dinucleótido CA. Una excesiva
metilación del promotor del gen de reparación del ADN MLH1 puede
hacer que un microsatélite sea inestable y alargarlo o acortarlo
(Figura 2). La inestabilidad de los microsatélites se ha relacionado
con muchos tipos de cáncer, incluidos los cánceres colorrectal,
endometrial, ovárico y gástrico (Jones & Baylin, 2002).
Epigenética y Retraso Mental
Esta micrografía muestra 46 cromosomas metafásicos en forma de X
sobre un fondo blanco. Una flecha apunta al extremo del brazo largo
del cromosoma X donde hay una estrangulación. Debido al
estrangulamiento del sitio, el extremo del cromosoma parece
desprendido, dando al cromosoma X una apariencia frágil. (Figura 3)
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| Figura 3. |
El síndrome del cromosoma X frágil es la discapacidad mental
hereditaria más frecuente, especialmente en los hombres. Ambos sexos
pueden verse afectados por esta afección, pero debido a que los
hombres sólo tienen un cromosoma X, un cromosoma X frágil los
afectará más severamente. De hecho, el síndrome X frágil ocurre
en aproximadamente 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres.
Las personas con este síndrome tienen discapacidades intelectuales
severas, retraso en el desarrollo verbal y comportamiento "autista"
(Penagarikano et al., 2007).
El síndrome del cromosoma X frágil toma su nombre de la forma en
que la parte del cromosoma X que contiene la anomalía genética se
ve bajo un microscopio; generalmente aparece como si estuviera
colgando de un hilo y fácilmente rompible (Figura 3). El síndrome
es causado por una anomalía en el gen FMR1 (fragile X mental
retardation 1). Las personas que no tienen el síndrome X frágil
tienen de 6 a 50 repeticiones del trinucleótido CGG en su gen FMR1.
Sin embargo, los individuos con más de 200 repeticiones tienen una
mutación completa y generalmente muestran síntomas del síndrome.
Demasiados CGGs causan que las islas CpG en la región promotora del
gen FMR1 se conviertan en metilados; normalmente, no lo son. Esta
metilación desactiva el gen, impidiendo que el gen FMR1 produzca una
proteína importante llamada proteína frágil X de retraso mental.
La pérdida de esta proteína específica causa el síndrome X
frágil. Aunque se ha prestado mucha atención a la mutación de
expansión de CGG como la causa del X frágil, el cambio epigenético
asociado con la metilación FMR1 es el verdadero culpable del
síndrome.
El síndrome del cromosoma X frágil no es el único trastorno
asociado con el retraso mental que implica cambios epigenéticos.
Otras afecciones similares incluyen los síndromes de
Rubenstein-Taybi, Coffin-Lowry, Prader-Willi, Angelman,
Beckwith-Wiedemann, ATR-X y Rett (Tabla 1).
Combatiendo Enfermedades con Terapia Epigenética
Debido a que muchas enfermedades, como el cáncer, implican cambios
epigenéticos, parece razonable tratar de contrarrestar estas
modificaciones con tratamientos epigenéticos. Estos cambios parecen
un blanco ideal porque son por naturaleza reversibles, a diferencia
de las mutaciones de la secuencia de ADN. El más popular de estos
tratamientos tiene como objetivo alterar la metilación del ADN o la
acetilación de las histonas.
Los inhibidores de la metilación del ADN pueden reactivar los genes
que han sido silenciados. Dos ejemplos de estos tipos de medicamentos
son la 5-azacitidina y la 5-aza-2′-deoxicitidina (Egger et al.,
2004). Estos medicamentos actúan como el nucleótido citosina y se
incorporan al ADN mientras se replican. Después de incorporarse al
ADN, los medicamentos bloquean la acción de las enzimas DNMT, que
inhibe la metilación del ADN.
Los fármacos dirigidos a las modificaciones de las histonas se
denominan inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Los HDAC son
enzimas que eliminan los grupos acetilo del ADN, lo que condensa la
cromatina y detiene la transcripción. Bloquear este proceso con
inhibidores HDAC activa la expresión génica. Los inhibidores más
comunes de la HDAC incluyen ácido fenilbutirico, SAHA, depsipéptido
y ácido valproico (Egger et al., 2004).
La precaución en el uso de la terapia epigenética es necesaria
porque los procesos y cambios epigenéticos están muy extendidos.
Para tener éxito, los tratamientos epigenéticos deben ser
selectivos con respecto a las células irregulares; de lo contrario,
la activación de la transcripción de genes en las células normales
podría hacerlas cancerosas, por lo que los tratamientos podrían
causar los mismos trastornos que están tratando de contrarrestar. A
pesar de este posible inconveniente, los investigadores están
encontrando maneras de dirigirse específicamente a las células
anormales con un daño mínimo a las células normales, y la terapia
epigenética está comenzando a parecer cada vez más prometedora.
Referencias y Lecturas Recomendadas
Egger, G. y otros, Epigenetics in human disease and prospects for
epigenetic therapy. Nature 429, 457-463 (2004)
doi:10.1038/nature02625 (enlace
al artículo)
Feinberg, A.P., & Vogelstein, B. La hipometilación distingue los
genes de algunos cánceres humanos de sus contrapartes normales.
Nature 301, 89-92 (1983) doi:10.1038/301089a0 (enlace
al artículo)
Jones, P. A., & Baylin, S. B. El papel fundamental de los eventos
epigenéticos en el cáncer. Nature Reviews Genetics 3, 415-428
(2002) doi:10.1038/nrg816 (enlace
al artículo)
Mortalidad cardiovascular y diabetes determinada por la nutrición
durante el período de crecimiento lento de los padres y abuelos.
Revista Europea de Genética Humana 10, 682-688 (2002)
Penagarikano, O., et al. La fisiopatología del síndrome del
cromosoma X frágil. Revista Anual de Genómica y Genética Humana 8,
109-129 (2007) doi:10.1146/annurev.genom.8.080706.092249
Robertson, K.D. DNA methylation and chromatin: Unraveling the tangled
web. Oncogene 21, 5361-5379 (2002) doi:10.1038/sj.onc.1205609
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