Por Claire Robinson
11 de diciembre de 2019
El
mecanismo primario de actuación de los herbicidas
a base de glifosato
es mediante la inhibición de una enzima llamada EPSPS
[5-enolpiruvil-shiquimato-3-fosfato
sintetasa],
que es parte de una vía bioquímica conocida como la vía del
shikimato. La vía del shikimato es responsable de la síntesis de
ciertos aminoácidos aromáticos que son vitales para la producción
de proteínas, los componentes básicos de la vida. Así, cuando la
síntesis de los aminoácidos aromáticos se bloquea por la
inhibición provocada por el glifosato, la planta muere.
Los
seres humanos y los animales no tienen la vía
del shikimato,
por lo que la industria y los reguladores han afirmado que el
glifosato no es tóxico para los seres humanos [1]. Sin embargo,
algunas cepas de bacterias intestinales sí tienen la vía del
shikimato, lo que lleva a un intenso debate sobre si Roundup y el
glifosato podrían afectar al microbioma intestinal (poblaciones
bacterianas). Se ha encontrado que los desequilibrios en las
bacterias intestinales están relacionados con muchas enfermedades,
incluyendo el cáncer, la diabetes tipo 2, la obesidad y la
depresión.
Dado que muchas especies de
bacterias intestinales tienen la vía del shikimato, los científicos
han presentado la hipótesis de que los herbicidas a base de
glifosato podrían inhibir la enzima EPSPS de la vía del shikimato
en estos organismos, provocando un desequilibrio en el microbioma,
con consecuencias potencialmente negativas para la salud. Algunos han
propuesto que si los herbicidas de glifosato perturban el microbioma
intestinal, la inhibición de la EPSPS sería el principal mecanismo
a través del cual esto ocurre.
Sin embargo, no se había
demostrado que los herbicidas de glifosato pudieran inhibir la enzima
EPSPS y la vía del shikimato en las bacterias intestinales. Pero un
nuevo estudio ha demostrado sin lugar a dudas que esto sí
sucede.
El estudio en ratas realizado por
un equipo internacional de científicos de Londres, Francia, Italia y
los Países Bajos, dirigido por el Dr. Michael Antoniou del King's
College de Londres y publicado en el sitio web de revisión previa
BioRxiv,
ha descubierto que el herbicida Roundup y su ingrediente activo, el
glifosato, provocan un aumento drástico de los niveles de dos
sustancias, el ácido shikímico y el ácido 3-dehidroshikímico, en
el intestino, lo cual es un indicio directo de que la enzima EPSPS de
la vía del ácido shikímico ha sido inhibida.
Además, los investigadores
encontraron que tanto Roundup como el glifosato afectaban al
microbioma en todos los niveles de dosis probados, causando cambios
en las poblaciones bacterianas.
Se suponía que los niveles
analizados no tenían ningún efecto adverso
Para el estudio se alimentaron a
ratas hembras (12 por grupo) con una dosis diaria de glifosato o con
una formulación de Roundup aprobada en Europa llamada MON 52276. El
glifosato y Roundup se administraron a través del agua potable para
proporcionar una ingesta diaria de glifosato de 0,5 mg, 50 mg y 175
mg/kg de peso corporal por día (mg/kg pc/día), que representan
respectivamente la ingesta diaria aceptable (IDA) de la UE, el nivel
sin efectos adversos observados (NOAEL) de la UE y el NOAEL de los
Estados Unidos.
El estudio encontró ciertos
efectos adversos en todas las dosis probadas, refutando las
suposiciones de las agencias de regulación de que estos niveles no
tienen ningún efecto adverso.
Algunos estudios previos también
habían notificado cambios en el microbioma intestinal de los
animales de laboratorio expuestos al glifosato y/o Roundup. Sin
embargo, como no utilizaron las técnicas de perfiles moleculares más
exhaustivos (multiómico) utilizadas en la última investigación, no
observaron la inhibición de la vía del shikimato.
Un análisis completo y
singular
El aspecto singular del nuevo
estudio es que se realizó un análisis más exhaustivo de lo que se
había hecho con anterioridad para ver si los cambios del microbioma
intestinal podrían afectar a la salud de las ratas.
Los investigadores aplicaron dos
niveles de análisis para investigar los cambios:
1) un análisis metagenómico,
que examinó la totalidad del ADN en el intestino y así identificó
todos los organismos presentes.
2) un análisis metabolómico,
que examinó las alteraciones en la bioquímica del ambiente
microbiano del intestino.
El Dr. Antoniou comentó: "Somos
los primeros en utilizar esta combinación de perfiles por
metagenómica y metabolómica para buscar los efectos de los
herbicidas a base de glifosato en el microbioma intestinal. A través
de este exhaustivo análisis multiómico, obtuvimos resultados
definitivos que demuestran el impacto del glifosato y Roundup tanto
en la población bacteriana como en la bioquímica del microbioma
intestinal".
El análisis de metagenómica
encontró que tanto Roundup como el glifosato afectaban al microbioma
en todos los niveles de dosificación, causando cambios en las
poblaciones bacterianas. La metabolómica reveló que los niveles de
dos sustancias, el ácido shikímico y el ácido 3-dehidro-shikímico,
se incrementaron drásticamente en las dos dosis más altas en el
intestino de las ratas alimentadas con glifosato y Roundup. Estos dos
ácidos fueron indetectables en el intestino de los animales de
control. Esto es un claro indicio de que la enzima EPSPS de la vía
del ácido shikimato fue inhibida por el glifosato y Roundup, ya que
si estuviera activa, convertiría rápidamente el ácido shikímico
en la siguiente sustancia de la vía - pero eso no ocurrió.
El Dr. Antoniou dijo que este
efecto se había lanzado como una hipótesis pero nunca probado:
"Nuestro estudio proporciona la primera prueba de que el
glifosato y Roundup en estas dosis permitidas por las
agencias de regulación y por lo tanto presumiblemente
seguras, inhiben la vía del ácido shikímico en las bacterias
intestinales".
Estrés oxidativo
Los investigadores también
observaron otros cambios en el metabolismo intestinal que eran
indicativos de estrés oxidativo, un tipo de desequilibrio que puede
conducir a mutaciones en el ADN, daño a las células y tejidos y
enfermedades como el cáncer. Las bacterias intestinales responden al
estrés oxidativo produciendo ciertas sustancias que lo combaten [2].
Biomarcadores de la exposición
al glifosato
El Dr. Antoniou dijo que el
estudio ha abierto nuevos caminos en la identificación del primer
biomarcador de la exposición al glifosato, que podría ser relevante
para los humanos: "Nuestros hallazgos sugieren que se deben
realizar estudios de las poblaciones humanas con carácter de
urgencia para mostrar si existe una correlación entre los niveles de
glifosato y shikimato. Si se encuentra tal correlación, entonces los
niveles de shikimato podrían ser usados como una medida de los
efectos biológicos de la exposición al glifosato".
Esto significa que es posible ver
si una cierta enfermedad en una persona está asociada con la
exposición al glifosato observando su microbioma fecal, aunque no se
pueda establecer un vínculo causal entre la enfermedad y el
glifosato.
Además, los resultados mostraron
cambios claros en el perfil de las poblaciones de bacterias
intestinales. El glifosato y MON 52276 aumentaron los niveles de
Eggerthella spp. y Homeothermacea spp., mientras que
MON 52276 también aumentó los niveles de Shinella zoogleoides.
Estos cambios en las especies bacterianas, si se confirman mediante
estudios adicionales, también podrían actuar como biomarcadores
adicionales de la exposición al glifosato y Roundup.
El Dr. Antoniou dijo: "Vemos
cambios definitivos y consistentes en todas las dosis de MON 52276 y
de glifosato. Así que incluso a nivel de la IDA (Ingesta Diaria
Admisible, que las agencias de regulación creen que puede ser
ingerida diariamente a largo plazo sin efectos adversos) vemos estos
cambios en las poblaciones bacterianas". A largo plazo
puede haber implicaciones para la salud. Actualmente la ciencia no
conoce suficientemente las consecuencias biológicas y sanitarias de
estos cambios, pero las alteraciones son en sí mismas motivo de
preocupación".
Daños en el hígado de las
ratas alimentadas con Roundup y glifosato
El estudio también reveló que
Roundup, y en menor medida el glifosato, dañó el hígado y los
riñones de las ratas, incluso durante el relativamente corto período
de estudio de 90 días. El examen histopatológico (microscópico)
del hígado demostró que las dos dosis más altas de Roundup
causaron un aumento estadísticamente significativo y dependiente de
la dosis de las lesiones, cambios en la enfermedad del hígado graso
y necrosis (muerte del tejido).
En el nuevo estudio, en el grupo
de tratamiento con glifosato, también hubo un aumento en la
incidencia de este daño hepático, pero no fue a un nivel
estadísticamente significativo. Por el contrario, ninguno de los
animales de control mostró los mismos efectos hepáticos, por lo que
los cambios en los animales alimentados con glifosato pueden ser
biológicamente significativos. Como los autores declaran, es posible
que no alcanzaran significación estadística porque el número de
animales fue demasiado bajo y la duración de la exposición
demasiado corta. Otro mes o dos añadidos a la duración del estudio
podría haber llevado a una significación estadística para el
glifosato así como para los efectos de Roundup.
Los hallazgos de la enfermedad
del hígado graso confirman y amplían las observaciones de un
estudio anterior del equipo del Dr. Antoniou. En este estudio previo,
se dio a las ratas una dosis de Roundup que era 125.000 veces más
baja, basada en la dosis de glifosato, que la del grupo de dosis más
baja de la nueva investigación. Sin embargo, se les alimentó con
esta dosis durante un período más largo, dos años. Esta dosis más
baja también causó enfermedad de hígado graso. "Ahora
sabemos que una dosis más baja de Roundup durante un período más
largo o una dosis más alta durante un período más corto producen
el mismo resultado", dijo el Dr. Antoniou.
Disfunción renal
Hubo claros aumentos en la
disfunción renal -lesiones, mineralización y necrosis- en los
grupos de Roundup y glifosato, pero en su mayoría no fueron
estadísticamente significativos. Esto, una vez más, puede deberse a
que hubo muy pocos animales o a que el estudio fue demasiado corto.
Cualquier persona que desee replicar estos efectos en otros estudios
debe extender la duración del estudio y utilizar un mayor número de
animales para ver si se produce un daño grave en los riñones a
largo plazo.
Bioquímica de la sangre
Los investigadores esperaban que
los signos de daño en la función hepática y renal en los grupos de
Roundup y en menor medida en los grupos de glifosato se reflejaran en
la bioquímica de la sangre. Sin embargo, sorprendentemente, vieron
pocos cambios a este nivel. El Dr. Antoniou comentó: "Aunque
las mediciones bioquímicas de la sangre se usan rutinariamente para
evaluar la disfunción hepática o renal en los humanos, son métodos
relativamente rudimentarios que podrían pasar por alto los efectos
de los pesticidas. Y así lo demostró nuestro estudio”.
"Pero al utilizar métodos
multiómicos que analizan cientos de mediciones, observamos la
toxicidad hepática del glifosato y de Roundup. Vimos todos estos
cambios después de sólo 90 días de alimentación a niveles que las
agencias de regulación dicen que no producen ningún efecto
adverso”.
"Nuestro estudio muestra
que las mediciones fisiológicas y bioquímicas más superficiales no
profundizan lo suficiente. Debemos utilizar métodos de análisis
multiómicos de vanguardia como parte del proceso de evaluación de
riesgos, para asegurarnos de no perder nada de relevancia para la
salud pública".
Hasta ahora, las agencias de
regulación no han incorporado estos métodos en el proceso de
evaluación de riesgos.
¿Un nuevo mecanismo que
establece un vínculo entre el glifosato y el cáncer?
En 2015 el glifosato fue
clasificado como probablemente cancerígeno por la Agencia
Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). Los expertos
de la agencia identificaron estrés oxidativo y genotoxicidad (daño
al ADN) como posibles mecanismos.
El nuevo estudio propone un nuevo
mecanismo a través del cual la exposición a los herbicidas basados
en el glifosato puede causar cáncer. Los animales alimentados con
Roundup y glifosato mostraron niveles elevados de ácido shikímico
en sus intestinos. El ácido shikímico puede tener muchos efectos
biológicos diferentes, incluyendo la protección del cuerpo contra
el estrés oxidativo. Pero también ha sido propuesto como promotor
del cáncer, y un estudio reciente encontró que el shikimato puede
estimular la proliferación de las células cancerígenas del seno
humano. Los autores afirman en su artículo: "El novedoso
mecanismo de acción del glifosato sobre el microbioma intestinal que
describimos en el estudio presentado aquí podría ser de relevancia
en el debate sobre la capacidad del glifosato para actuar como
carcinógeno".
El potencial de los métodos
de análisis multiómicos
En su artículo, los autores
explican que su estudio "demuestra el potencial del uso de
perfiles moleculares multiómicos para revelar los cambios en el
microbioma intestinal tras la exposición a contaminantes químicos
que de otro modo no se detectarían utilizando métodos analíticos
más estándar y menos exhaustivos".
Los investigadores identificaron
el primer biomarcador de los efectos del glifosato en el microbioma
del intestino de las ratas, a saber, un marcado aumento del shikimato
y del 3-dehidroshikimato, lo que indica la inhibición de la enzima
EPSPS de la vía del shikimato. Además, encontraron un aumento en
los niveles de ciertas sustancias que sugieren una respuesta al
estrés oxidativo. También demostraron que Roundup y el glifosato
causaban cambios distintivos en el perfil de las poblaciones
bacterianas del intestino, lo que también podría actuar como
biomarcadores adicionales de la exposición al glifosato y al
Roundup.
Los investigadores concluyeron,
"Aunque se necesitan más estudios para entender las
implicaciones para la salud de la inhibición del glifosato de la vía
del shikimato en el microbioma intestinal, nuestros hallazgos pueden
ser usados en estudios epidemiológicos ambientales para entender si
el glifosato puede tener efectos biológicos en las poblaciones
humanas".
El nuevo estudio (revisión
previa por pares):
Mesnage R et al (2019). La
metagenómica y la metabolómica revelan que el glifosato altera el
microbioma intestinal de las ratas Sprague-Dawley al inhibir la vía
del shikimato. BioRxiv.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/870105v1.full
Notas:
[1] En el apéndice final del
Informe
de Evaluación de la Renovación del glifosato (octubre de 2015),
p23, el Estado miembro ponente, Alemania, y el Estado miembro
coponente, Eslovaquia, afirman, basándose en las afirmaciones de la
industria: "La acción en la vía del ácido shikímico es
exclusiva del glifosato y la ausencia de esta vía en los animales es
un factor importante de su baja toxicidad en los vertebrados".
[2] Se encontraron mayores
niveles de γ-glutamina, cisteinglicina y valilglicina en el
intestino.
Actualización, 12 de
diciembre de 2019: Se nos ha
preguntado si los efectos encontrados también podrían ser el
resultado de una ingesta diaria típica de glifosato en la dieta. La
respuesta es que los niveles probados en este experimento son más
altos que aquellos encontrados típicamente en la dieta y no sabemos
si los mismos efectos microbianos serían vistos en los niveles
típicos de ingestión dietética. Sin embargo, un estudio previo al
que se hace referencia en el artículo anterior, dirigido por el Dr.
Antoniou, probó dosis muy bajas de Roundup comparables a las que las
personas podrían estar expuestas a través de la dieta o del agua
potable contaminada, y encontró que incluso estos bajos niveles
causaban enfermedad de hígado graso en las ratas. El Dr. Antoniou
estima que el nivel de Roundup que causa la enfermedad de hígado
graso es por lo menos mil veces más bajo que el que se ingiere
diariamente en la típica dieta americana. Por lo tanto, es probable
que el efecto de la enfermedad de hígado graso sea una preocupación
con una ingesta típica de glifosato en la dieta.
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