Uso combinado de lactoferrina y vitamina D como suplemento preventivo y terapéutico de la infección por SARS-CoV-2: Evidencias actuales
Massimiliano Cipriano, Enzo Ruberti, Marcos Roberto Tovani-Palone, 16 de noviembre de 2022
World Journal of Clinical Cases
Resumen
La lactoferrina es una proteína multifuncional que presenta propiedades antiinflamatorias, inmunorreguladoras y antiinfecciosas. Uno de sus sitios receptores está localizado en el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo. La unión de la lactoferrina con proteoglicanos de sulfato de heparina puede impedir el primer contacto entre el virus y las células huésped, previniendo así la infección posterior. Dado que la lactoferrina puede actuar como una barrera natural de la mucosa, se puede hipotetizar que un tratamiento intranasal junto con su ingesta oral previene la propagación, la infección y la inflamación causadas por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Por otra parte, la literatura informa de que la vitamina D desempeña un papel esencial en la promoción de la respuesta inmune. Con sus propiedades antiinflamatorias e inmunorreguladoras, la vitamina D es fundamental para activar las defensas del sistema inmunitario, mejorando la función de las células inmunitarias. Diferentes estudios demuestran también que la lactoferrina es un activador potencial del receptor de la vitamina D. En este sentido, el uso combinado de lactoferrina (mediante una asociación de ingesta oral y una formulación de aerosol nasal) y vitamina D podría representar una terapia valiosa para el tratamiento y la prevención de la COVID-19. Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados antes de recomendarlos/prescribirlos.
HALLAZGOS CIENTÍFICOS QUE APOYAN EL PAPEL DE LA LACTOFERRINA EN LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2
En el panorama científico actual, se ha prestado especial atención al papel potencial de la lactoferrina (LF) como adyuvante suplementario, ya sea en términos de prevención de la infección por SARS-CoV-2 o de tratamiento de la COVID-19, debido a su capacidad para interactuar con diferentes receptores. Los resultados de investigaciones recientes muestran que la entrada en las células del virus se produce a través de interacciones de alta afinidad entre el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 y el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped humano[12]. Sin embargo, para la entrada en las células del virus, también debe producirse la interacción del SARS-CoV-2 con otras moléculas, incluido el heparán sulfato y las proteasas celulares (como la catepsina B/L localizada en los lisosomas y las serina proteasas de la familia TMPRSS). Esto es esencial para la adhesión del virus a la membrana celular, lo que puede facilitar la interacción de la proteína espiga viral con el receptor ACE-2, así como el proceso de internalización del SARS-CoV-2[13-15].
En particular, la unión de la LF con proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPG) puede impedir el primer contacto entre el virus y las células huésped, evitando así la infección posterior. De hecho, en las infecciones por SARS-CoV-2, los HSPG desempeñan un papel considerable en el proceso de entrada en las células, ya que los sitios de anclaje proporcionados por los HSPG permiten la interacción inicial entre el SARS-CoV-2 y las células huésped y la concentración de partículas víricas en la superficie celular. En otras palabras, el virus, al unirse a las HSPGs, se desliza a través de la membrana celular y explora receptores de entrada específicos, aumentando así la capacidad del virus para infectar la célula huésped[16].
Los estudios computacionales[17] han buscado explicaciones para una interacción directa entre la LF y el receptor ACE2 o entre la LF y la proteína espiga viral, identificando posibles interacciones recíprocas que pueden proporcionar una explicación molecular para el efecto preventivo de la LF contra la infección por SARS-CoV-2. Los resultados hallados muestran que la LF tiene la capacidad de unirse al ectodominio de la ACE2 con una afinidad significativamente alta. Por otra parte, los investigadores no observaron ninguna unión a la RBD hasta el rango de concentración "fisiológica" máxima de la LF. Esto sugiere que el efecto inhibidor de la LF sobre la formación del complejo ACE2/RBD puede estar relacionado con su unión al receptor ACE2, debilitando así la evidencia de unión al dominio RBD de la proteína espiga[18].
Basándose en los datos de los estudios en animales y humanos, Zimecki et al[19] postularon que la LF puede tener un beneficio clínico en la prevención y mejora de la tormenta de citoquinas inducida por la COVID-19 y sus devastadoras consecuencias en los pulmones y otros órganos vitales. Kell et al[20] sugieren un proceso similar. Más concretamente, la LF es capaz de realizar dos funciones en casos de infección por SARS-CoV-2: Por un lado, secuestra el hierro y las moléculas inflamatorias que aumentan significativamente durante la tormenta de citoquinas; por otro, ayuda a ocupar receptores (ACE2/RBD) y HSPGs, impidiendo que el virus se una a las células huésped. El bloqueo de los receptores es, de hecho, una peculiaridad importante de la LF, cuando se utiliza como suplemento. Además, la LF puede ayudar a prevenir la trombocitopenia y la hipercoagulación, que son complicaciones importantes de la COVID-19.
Los estudios con hisopos para la detección del SRAS-CoV-2 demostraron que el ácido ribonucleico (ARN) viral en las vías respiratorias superiores presenta cargas virales más elevadas que en la garganta, tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos. Esto sugiere que el epitelio nasal puede ser un lugar importante para la infección inicial, actuando como un "reservorio clave" para la propagación viral a través de la mucosa respiratoria [12]. En vista de ello, se podría plantear la hipótesis de que el tratamiento local de la mucosa nasal con la LF en una formulación de aerosol nasal o a través de su ingesta oral podría contrarrestar la infección y la inflamación por SARS-CoV-2. De hecho, la LF tiene la capacidad de servir de barrera natural de la mucosa respiratoria e intestinal y, además, su inclusión en estructuras conservantes (liposomas) puede reducir la desnaturalización gástrica e intestinal, que es fundamental para mantener su integridad y funcionalidad biológica. Tales hallazgos sugieren que la LF podría ser un suplemento a utilizar tanto en pacientes asintomáticos como levemente sintomáticos para prevenir la exacerbación de la COVID-19[21].
CÉLULAS SUPRESORAS DERIVADAS DE MIELOIDES FRENTE A COVID-19: ACCIÓN DE LA LACTOFERRINA
Investigaciones recientes han verificado la presencia de un compartimento celular mieloide desregulado que contiene un mayor número de células supresoras derivadas de mieloides (MDSCs) en pacientes graves de COVID-19, lo que puede estar correlacionado con la gravedad de la enfermedad. En este sentido, el mecanismo de acción de las MDSC implica la contribución a la supervivencia del SARS-CoV-2 mediante la supresión de las respuestas de las células T, lo que conduce a un estado altamente proinflamatorio en respuesta a la secreción de diversos mediadores de la activación inmunitaria[22]. Las MDSC se definen como células inmunitarias innatas derivadas de la médula ósea con capacidad para suprimir las respuestas de las células T efectoras. Esta población heterogénea de células se compone principalmente de dos subtipos distintos que incluyen las MDSC polimorfonucleares o granulocíticas (PMN-/G-MDSCs) y las MDSC monocíticas (M-MDSCs). Entre sus funciones se encuentra la capacidad de regular una amplia variedad de células inmunitarias adaptativas (células T y B) e innatas (incluidas las células asesinas naturales, los macrófagos y las células dendríticas)[23].
Los resultados de un importante estudio que evaluó el efecto de la LF sobre las MDSC muestran que las MDSC de ratones y bebés humanos son sensibles a la LF, mientras que no ocurre lo mismo con las MDSC adultas. Para explicar la razón de esta menor sensibilidad, los autores también evaluaron la expresión de diferentes receptores capaces de unirse a la LF, como la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas (LRP)-1, la LRP2, la intelectina (ITLN)-1 y la ITLN2. Se observó que las MDSC de ratones recién nacidos tenían una expresión mucho mayor de LRP2 en comparación con ITLN1, ITLNb o LRP1. Otro hallazgo de interés fue que la expresión de LRP2 disminuía con la edad, dando lugar a una reducción sustancial de la expresión de LRP2 en la superficie celular[24]. Esto puede, además de explicar las diferencias en la sensibilidad de las MDSCs a la LF entre lactantes y adultos, servir como evidencia para comprender mejor las peculiaridades moleculares de la COVID-19 en diferentes grupos de edad con el fin de proponer protocolos preventivos y/o terapéuticos más adecuados.
EVIDENCIA PARA EL USO COMBINADO DE LACTOFERRINA Y VITAMINA D
A la luz de los beneficios que parecen asociarse al uso de la LF en pacientes con COVID-19, puede ser útil realizar más estudios sobre los beneficios potenciales de una combinación de la LF con otros nutracéuticos para verificar los posibles efectos sinérgicos en la lucha contra la infección por el SRAS-CoV-2. En particular, en los últimos años, la investigación sobre la vitamina D ha sido amplia y ha evolucionado, evidenciando que existe una importante interacción entre la vitamina D y las células del sistema inmunitario innato y adaptativo. Con respecto al papel en el apoyo a la inmunidad innata, se sabe que la 25-hidroxivitamina D [25-(OH)D] sérica unida a la proteína de unión a la vitamina D permite la entrada intracelular de [25-(OH)D] libre en las células presentadoras de antígenos. (APC). Esto da como resultado tanto la producción endógena como la acción de 1-alfa, 25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D] a través del receptor de vitamina D (VDR), lo que conduce a la inducción de proteínas antimicrobianas como catelicidina, factor nuclear kappa β , y β-defensinas que pueden contribuir a la eliminación del SARS-CoV-2[26].
En este contexto, se espera que el sistema inmunitario innato combata primero la infección viral hasta que el sistema inmunitario adaptativo (células T y B) esté lo suficientemente activado, lo que suele ocurrir entre 7 y 10 días después de la infección primaria. Además, la infección por SARS-CoV-2 provoca la activación de APC que pueden inducir la fagocitosis del SARS-CoV-2, a través de la comunicación con células T vírgenes (inexpertas o naive)) (Th-0). Un nivel sérico óptimo de vitamina D puede conducir a la diferenciación de las células T vírgenes en células T auxiliares (Th) 2 en lugar de células Th1, lo que promueve la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina (IL)-10, IL-5 e IL -4. Las citoquinas antiinflamatorias tienen la capacidad de disminuir la secreción de citoquinas proinflamatorias, que incluyen interferón-γ, IL-6, IL-2 y factor de necrosis tumoral-α, mediante la regulación a la baja de las células Th1. Todo esto puede dar lugar a una importante reacción antiinflamatoria con potencial para controlar la sobrerreacción del sistema inmunitario frente a la COVID-19[25].
Por otro lado, en presencia de deficiencia de vitamina D, la respuesta inmunitaria adaptativa se desplaza hacia la diferenciación de células T vírgenes en células Th1, lo que puede causar hiperinflamación/tormenta de citoquinas[25]. Según Prietl et al[26], numerosas células (incluidas las inmunitarias) poseen enzimas que metabolizan la vitamina D. Este proceso parece ser crítico para la función inmunitaria normal; de hecho, unos niveles alterados o insuficientes de vitamina D pueden causar una desregulación de las respuestas inmunitarias. En un importante artículo de revisión, se propusieron cuatro mecanismos potenciales por los que la vitamina D puede afectar a la función de las células T, a saber efectos endocrinos directos sobre los linfocitos T mediados por el calcitriol sistémico; conversión intracrina directa de 25(OH)D en calcitriol por los linfocitos T; efectos paracrinos directos del calcitriol sobre las células T tras la conversión de 25(OH)D en calcitriol por los monocitos o las células dendríticas; o efectos indirectos sobre la presentación de antígenos a los linfocitos T mediados por APC localizadas afectadas por el calcitriol[27].
Dos estudios recientes han evaluado los efectos de la LF sobre la vitamina D. El primero demostró que la LF es un activador potencial del VDR a través de la expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del VDR, postulando que la LF se dirige directamente al núcleo celular para regular la actividad de transcripción del VDR en ratones deficientes en vitamina D. La LF parece mostrar afinidad por tres secuencias específicas de ácido desoxirribonucleico (ADN) que, curiosamente, parecen similares en el promotor de la VDR. Así, los autores de este estudio plantean la hipótesis de que la LF regula la expresión de la VDR uniéndose directamente a estos elementos de ADN y que, por tanto, puede actuar como factor de transcripción o coactivador para estimular la expresión de la VDR[28]. En el otro estudio, Wang et al[29] demostraron que la LF, además de tener un papel protector en el intestino en ratones deficientes en vitamina D y reducir las elevadas citoquinas proinflamatorias séricas, también tiene la capacidad de estimular, aumentando la expresión del receptor de la vitamina D.
CONCLUSIÓN
El uso combinado de la LF y la vitamina D podría representar, mediante una acción sinérgica, un valioso apoyo terapéutico y también para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. Además, la asociación de la ingesta oral de LF y una formulación de aerosol nasal sería una herramienta adicional para prevenir la propagación y el empeoramiento de la infección. Aunque el uso combinado de la LF y la vitamina D parece ser un enfoque prometedor como coadyuvante para el tratamiento del COVID-19, aún no hay estudios in vivo con pruebas sólidas que demuestren los beneficios del uso de esta combinación de suplementos contra la infección por SARS-CoV-2. Se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados para demostrar cualquier acción beneficiosa relacionada antes de recomendarlos/prescribirlos a la población[30]. A excepción del uso de fármacos aprobados, lo que se sabe hasta ahora es que la práctica de ejercicios físicos puede ser un aliado para la prevención y el tratamiento del SARS-CoV-19, así como para mejorar la inmunogenicidad de la vacuna contra el SARS-CoV-2[31].
Referencias: En el artículo original
URL: https://www.wjgnet.com/2307-8960/full/v10/i32/11665.htm
DOI:https://dx.doi.org/10.12998/wjcc.v10.i32.11665
Cipriano
M, Ruberti E, Tovani-Palone MR. Combined use of lactoferrin and
vitamin D as a preventive and therapeutic supplement for SARS-CoV-2
infection: Current evidence. World J Clin
Cases 2022; 10(32): 11665-11670 [PMID: 36405280
DOI: 10.12998/wjcc.v10.i32.11665]
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