Mireia Valles-Colomer, Aitor Blanco-Míguez, Paolo Manghi, Francesco Asnicar, Leonard Dubois, Davide Golzato, Federica Armanini, Fabio Cumbo, Kun D. Huang, Serena Manara, Giulia Masetti, Federica Pinto, Elisa Piperni, Michal Punčochář, Liviana Ricci, Moreno Zolfo, Olivia Farrant, Adriana Goncalves, Marta Selma-Royo, Ana G. Binetti, Jimmy E. Becerra, Bei Han, John Lusingu, John Amuasi, Nicola Segata y otros
nature.com, 18 de enero de 2023
Resumen
El microbioma humano es un componente integral del cuerpo humano y un codeterminante de varias alteraciones de la salud 1,2 . Sin embargo, aún se desconoce en gran medida hasta qué punto las relaciones interpersonales determinan la composición genética individual del microbioma y su transmisión dentro de una población y entre poblaciones 3,4. Aprovechando más de 9.700 metagenomas humanos y perfiles computacionales de cepas, hemos detectado un amplio intercambio de cepas bacterianas entre individuos (más de 10 millones de casos) con distintos patrones de transmisión de madre a hijo, intrafamiliar e intrapoblacional. La transmisión del microbioma intestinal de madre a hijo fue considerable y estable durante la infancia (alrededor del 50% de las mismas cepas entre las especies compartidas (tasa de intercambio de cepas)) y siguió siendo detectable a edades más avanzadas. En cambio, la transmisión del microbioma oral se produjo en gran medida de forma horizontal y se vio favorecida por la duración de la cohabitación. Los individuos que cohabitaban compartían muchas cepas, con tasas medias del 12% y el 32% para los microbiomas intestinal y oral, y el tiempo transcurrido desde la cohabitación afectaba al intercambio de cepas más que la edad o la genética. Además, el intercambio de cepas bacterianas recapituló las estructuras de la población huésped mejor que los perfiles a nivel de especie. Por último, distintos taxones aparecieron como eficaces propagadores en los distintos modos de transmisión y se asociaron con distintos fenotipos bacterianos previstos relacionados con la capacidad de supervivencia fuera del hospedador. El alcance de la transmisión de microorganismos que describimos subraya su importancia en los estudios sobre el microbioma humano 5 , especialmente en los relativos a enfermedades no infecciosas asociadas al microbioma.
Inicio
Nuestro genoma se hereda de nuestros padres y permanece estable a lo largo de nuestra vida, con una acumulación limitada de variaciones nucleotídicas. En cambio, la composición genética de nuestro complemento de microorganismos (el microbioma humano) se siembra al nacer y cambia con el tiempo, mostrando tanto una alta variabilidad temporal como una personalización 6,7. Es bien sabido que factores como la dieta y el estilo de vida modulan la composición del microbioma humano 1,2,8, pero como muy pocos miembros del microbioma pueden desarrollarse fuera del cuerpo humano, la mayoría de los microorganismos deben adquirirse de otros individuos 3,4 . De hecho, la colonización del intestino humano por microorganismos se debe en gran medida a la transmisión materna 9,10,11,12,13,14, pero la siembra materna por sí sola no puede explicar la gran diversidad de microorganismos que se encuentran en los adultos. El modo en que los individuos adquieren y transmiten los componentes del microbioma y cómo se propagan en las poblaciones, así como el modo en que esto da forma a la composición genética del microbioma personal, es algo que sigue sin explorarse en gran medida, especialmente en los seres humanos 15,16, y hasta la fecha solo se han obtenido resultados preliminares 11,17. Hasta ahora, la investigación se ha visto obstaculizada por el número y el tamaño limitados de los estudios diseñados con precisión y por las dificultades para elaborar de forma coherente y exhaustiva perfiles de cepas conespecíficas de microorganismos, es decir, variantes genéticas dentro de las especies.
Las cepas son los componentes individuales específicos del microbioma humano 18,19 . Pueden ser muy divergentes desde el punto de vista genómico y funcional dentro de una especie, y su perfilado es un requisito previo necesario para distinguir la transmisión de microorganismos de la convergencia del microbioma hacia un conjunto de especies superpuestas. La identificación de las características de la transmisión del microbioma hará avanzar nuestra comprensión de la complejidad del microbioma humano, y puede ayudar a abordar el factor "transmisible" que la transmisión del microbioma añade a enfermedades y afecciones actualmente consideradas no transmisibles 5. Aquí caracterizamos y cuantificamos los patrones de intercambio de cepas del microbioma de persona a persona en múltiples escenarios para proporcionar una descripción exhaustiva del panorama de la transmisión del microbioma.
Perfilado de la transmisión del microbioma
Para desentrañar los modos de transmisión del microbioma de persona a persona, realizamos un análisis integrador de un amplio conjunto de datos metagenómicos 2,9,10,12,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34 con relaciones familiares conocidas (n = 31) que se analizaron utilizando herramientas metagenómicas mejoradas de perfilado a nivel de cepa (Métodos). Ocho de estos conjuntos de datos se secuenciaron por primera vez en el contexto de este estudio en diferentes zonas geográficas y estilos de vida de los hospedadores en América (Argentina, Colombia y EE.UU.), África (Guinea-Bissau), Asia (China) y Europa (Italia). Otros tres estudios 9,34 realizados en África (Ghana y Tanzania) y Europa (Italia) se ampliaron aquí para un total de 978 muestras de heces y 1.929 de saliva (Tablas suplementarias 1 y 2). Esta colección incluye 9.715 muestras de microbioma (7.646 de heces y 2.069 de saliva) e información curada sobre el huésped, lo que permite evaluar la transmisión entre parejas madre-hijo, miembros de la familia, parejas de gemelos adultos, pueblos y poblaciones. Aunque los 31 conjuntos de datos difieren en tamaño, con metagenomas humanos procedentes de 20 países diferentes en cinco continentes y que representan diversos estilos de vida de los huéspedes (Fig. 1a,b, Extended Data Fig. 1a y Supplementary Table 2), el conjunto integrado facilita la identificación de patrones de transmisión del microbioma de persona a persona a nivel global.
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Conclusión
Nuestro estudio integrador de cohortes múltiples sobre la transmisión del microbioma en diversas poblaciones muestra una amplia transmisión de persona a persona que anteriormente se había pasado por alto. Esto corrobora las hipótesis ya sugeridas 3,4,5,16 y revela que la transferencia de cepas de microorganismos entre individuos en estrecho contacto de larga duración es un factor determinante en la conformación de la composición genética personal del microbioma y, por tanto, del correspondiente potencial metabólico y de interacción huésped-microorganismo. Aunque, como era de esperar, el intercambio de cepas fue mayor entre los microbiomas intestinales de la madre y el bebé durante el primer año de vida 9,10,12,29,32 (mediana del 50%), las cepas compartidas también representaron el 12% y el 32% de las especies del microbioma intestinal y oral en común entre individuos que cohabitaban, respectivamente (Figs. 1f y 5a). Este efecto podría ser inducido por una estrecha interacción física, incluso cuando dicha interacción comenzó sólo en la edad adulta (13% y 38% de cepas compartidas en el intestino y la boca entre los miembros de la pareja, respectivamente; Figs. 3b y 5a) y es parcialmente reversible durante largos períodos, con los gemelos disminuyendo su porcentaje inicial de cepas compartidas de alrededor del 30% a alrededor del 10% después de 30 años de vivir separados (Fig. 3c). Dado que los individuos no emparentados en diferentes poblaciones o incluso en diferentes pueblos de la misma población apenas comparten cepas (tasa media de intercambio de cepas del 0%), nuestros resultados ponen de relieve un efecto no despreciable de las interacciones sociales en la conformación del microbioma, que podría tener un papel en las enfermedades asociadas al microbioma, y justifica la consideración de la transmisión de cepas de persona a persona en los estudios del microbioma humano.
Por el contrario, encontramos poca influencia de estilos de vida divergentes en la dinámica de transmisión del microbioma: a pesar de las enormes diferencias en la composición del microbioma en poblaciones vagamente definidas como occidentalizadas o no occidentalizadas 34,43,51 sobre la base de características como la dieta, el acceso a instalaciones médicas y medicamentos, y las condiciones de higiene (Métodos), encontramos tasas de intercambio de cepas verticales y horizontales notablemente similares. Se necesitan cohortes más grandes y diversas y metadatos más detallados sobre los estilos de vida y las prácticas culturales de los participantes para garantizar la solidez de este hallazgo, pero nuestros resultados podrían apuntar a una resistencia similar a la colonización de microorganismos en diferentes poblaciones que podría ser de mayor importancia para establecer una colonización duradera que las tasas intrínsecas de los eventos de transmisión. Nuestros resultados también sugieren que la mayor riqueza de microorganismos observada en las comunidades no occidentalizadas 34,43 no está promovida por una mayor transmisión de otros miembros del hogar, sino que es más bien consecuencia de la interacción con el medio ambiente, así como de dietas y estilos de vida que favorecen la diversidad de microorganismos.
Las especies que muestran una transmisibilidad particularmente alta (Figs. 2c, 3e, 4c y 5d) deberían ser el punto de partida para una comprensión más profunda de las características genómicas y fenotípicas que, a su vez, pueden informar sobre los mecanismos de transmisión. Aunque nuestro estudio no pudo resolver si la transmisión del microbioma de persona a persona era directa o su direccionalidad, proporcionó una visión sistemática de la transmisión del microbioma en humanos. Se podrían obtener más datos sobre la transmisión del microbioma de persona a persona y su direccionalidad utilizando diseños de estudio específicos que modelen los cambios en las redes de interacción social rutinarias en humanos (por ejemplo, tras cambios en el hogar) o en otros animales sociales. Los métodos mejorados de rastreo de cepas que utilizamos, que incluían perfiles a nivel de cepa de especies hasta ahora no cultivadas 39 y definiciones de cepa específicas para cada especie basadas en distancias filogenéticas, nos permitieron escalar a un gran número de muestras correspondientes a más de 800.000 cepas. No obstante, futuros estudios con una resolución del genoma completo gracias a una secuenciación más profunda, tecnologías de cadena larga o enfoques unicelulares podrían permitir aclarar y refinar estos hallazgos. En general, nuestros resultados refuerzan la hipótesis de que varias enfermedades y afecciones que actualmente se consideran no transmisibles deben ser reevaluadas 5, y que tener en cuenta la transmisibilidad y la estructura de la red social mejorará el diseño de futuras investigaciones sobre el microbioma y los enfoques de modulación.
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Referencias y gráficos en el artículo original: https://www.nature.com/articles/s41586-022-05620-1
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