por Annick Bossu
Fecha de redacción / actualización: 30 de marzo de 2023
Pascal -
ARN mecánico rabioso
La "vacuna" Covid de ARN mensajero no ha demostrado ser una vacuna. Sin embargo, sirve de plataforma de lanzamiento para las tecnologías de ARN. Las empresas farmacéuticas ya están proponiendo nuevos productos, ya sea para prevenir enfermedades infecciosas (como las vacunas) o para tratar enfermedades establecidas (terapias génicas).
Existen muchas formas de ARN, tanto por su longitud molecular como por su función conocida dentro de las células. Al descubrir la existencia de estas distintas formas en las últimas décadas, la ciencia ha abierto este campo epigenético a nuestro conocimiento [1]. Al mismo tiempo, la tecnología está aprovechando estos nuevos datos para fabricar "objetos" de ARN en diversos ámbitos de la vida. Sin embargo, aún se desconocen muchas interacciones entre los ARN y su entorno molecular y celular. Menos aún se conocen las interacciones entre los organismos modificados por estos "objetos" de ARN y su entorno.
ARN, ¿de qué estamos hablando?
Los ARN, o ácidos ribonucleicos, son moléculas compuestas por una secuencia de nucleótidos [2] (adenina, uracilo, guanina y citosina) formadas por una sola hebra, a diferencia del ADN, que está formado por dos hebras. Estas moléculas, mucho más cortas que las del ADN, transportan la información genética como éste [3].
Transcripción del ADN en ARN mensajero
Vista al microscopio electrónico del núcleo durante la transcripción del ADN en ARN mensajero. Los finísimos hilos a ambos lados del ADN son las distintas moléculas de ARN que se están sintetizando.
El ARN mensajero (ARNm) es una copia inversa (transcrita) de una secuencia genética de ADN. Este ARN sale entonces del núcleo para permitir la síntesis de una proteína, pero también hay ARN que no se traducen en proteínas, conocidos como ARN no codificantes. Existen muchos ARN de este tipo, como los ARN ribosómicos, que forman parte de los ribosomas, partículas que descodifican el ARN mensajero en el citoplasma [4] para permitir la síntesis de proteínas, o los ARN de transferencia, pequeñas moléculas que también intervienen en la síntesis de proteínas.
Existen muchas otras formas conocidas de ARN no codificante, algunas de las cuales tienen un papel fundamental en la regulación de la expresión de los genes.
La biotecnología se interesa especialmente por los llamados ARN de interferencia, que se unen a los ARN mensajeros y modifican o impiden su traducción en proteínas. Desempeñan un papel fundamental en la regulación metabólica, la diferenciación celular, la muerte celular programada, el funcionamiento del sistema inmunitario en vertebrados y en plantas en su sistema de defensa contra elementos extraños [5] .
Existen dos tipos de siARN (ARN de interferencia corto) o miARN (microARN), que son pequeños ARN plegados sobre sí mismos. Los siARN son específicos de un único ARNm, mientras que los miARN tienen dianas en varios ARNm [6].
Otras formas de ARN, denominadas oligonucleótidos antisentido (porque son complementarios a una parte de un ARN mensajero), también pueden utilizarse para modificar la expresión de un gen deletéreo.
Las moléculas copiadas a partir de estos siARN, miARN u oligonucleótidos antisentido pueden reconstruirse utilizando herramientas de biotecnología... patentadas.
Los ingenieros " de lo vivo" también se interesan por el ARN para construir redes de ARN o los llamados miniordenadores biológicos, que podrían realizar distintos tipos de tareas en el cuerpo humano, como diagnosticar enfermedades [7].
¿Construir vacunas de ARN fiables?
En Francia, las comunicaciones oficiales sobre las vacunas de ARN mensajero, en particular la del Conseil de défense sanitaire [8] y la del Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), son tranquilizadoras. Sin embargo, algunos miembros de la sociedad civil, incluidos investigadores y médicos, tienen dudas sobre su regulación, efectos secundarios y distribución en el organismo, e incluso su excreción.
Es importante analizar los defectos o los aspectos no aclarados de esta vacuna de ARNm. De hecho, ya hay otras en desarrollo, dirigidas a un gran número de enfermedades infecciosas, de diversa gravedad (unos quince productos en preparación hasta la fecha). Estas vacunas deben ser fiables y eficaces.
El primero de estos defectos es evidente: no vacuna (a largo plazo, como cualquier otra vacuna). Las personas que recibieron varias dosis de ARNm anti-Covid podían infectarse y no se detenía la propagación de la enfermedad. Se descubrió que la presencia de anticuerpos, estimulada por una inyección de ARNm, desaparecía entre tres y diez semanas después de la segunda dosis, por lo que se recomendaban dosis de refuerzo regulares y frecuentes. Un estudio de 2022 comparó la inmunidad humoral (anticuerpos) y celular (linfocitos) frente al Sars-CoV-2 tras la infección por Covid-19 y tras la vacunación. Concluyó que "la memoria serológica tras la infección natural es más robusta que tras la vacunación" [9]. Por lo tanto, debería explorarse la capacidad de inmunidad natural antes de introducir este tipo de vacuna.
Un segundo defecto se refiere a la duración de vida del ARN de la vacuna en el organismo. Este último es un ARN mensajero que codifica la proteína Espiga, la proteína de superficie del virus Sars-CoV-2. Este ARNm no es natural: ha sido remodelado sintéticamente para ser estabilizado, optimizado y humanizado. También utiliza nanotecnologías, ya que está envuelto en una nanopartícula lipídica diseñada para evitar que el sistema inmunitario destruya el ARNm y para permitir que el ARNm entre en las células cuya membrana imita esta nanopartícula [10].
En el dossier del Inserm [11], leemos, refiriéndose al ARNm: "Esta fotocopia está destinada a ser leída por la maquinaria de síntesis de proteínas y luego a ser destruida. Así pues, la duración de vida de un ARNm es corta, oscilando entre algunos minutos y algunos días como máximo, en función de la presencia de moléculas estabilizadoras que pueden prolongar su existencia". Sin embargo, este discurso simplificador, mecanicista y determinista esconde un error al hacer creer que el organismo se deshace del ARNm de la vacuna. Sin embargo, está científicamente establecido que cuanto más se traduce un ARN en proteínas, más persiste, lo que ocurre en este caso, ya que esta vacuna se ha optimizado para este fin; además, se ha estabilizado. El ARNm de la vacuna puede abandonar las células en forma de vesículas excretoras y distribuirse a los órganos [12]. La excreción de ARNm del cuerpo humano no se ha estudiado en la fase de prueba de la vacuna. Los documentos de Pfizer revelados por la IFOA muestran que sólo se estudió la excreción de dos componentes de las nanopartículas en la orina y las heces de ratas vacunadas [13].
Sin embargo, la excreción de ARN vacunal plantearía el problema de una posible contaminación de personas no vacunadas por personas vacunadas, por ejemplo a través de las mucosas: un riesgo muy bajo pero no nulo. Este estudio debería exigirse para las vacunas actualmente en preparación.
La proteína de espiga de la vacuna producida en grandes cantidades también se excreta de las células en el lugar de la inyección, ya sea desnuda (no neutralizada por los anticuerpos) o en vesículas y distribuida a muchos órganos. Esta proteína, presente donde no debe estar, es responsable de los efectos secundarios observados tras la vacunación. Esto ya está bien documentado, pero aún requiere más estudios [14]. Un riesgo importante es que esta proteína se pliegue de forma anormal en nuevas condiciones: esta nueva configuración podría darle una gran estabilidad, como se ha observado en los priones patógenos [15].
Otro defecto se refiere a la posibilidad de retrotranscripción del ARN de la vacuna en ADN. Esto se ha demostrado para el ARNm de la vacuna Pfizer en algunas células humanas, con la posibilidad de integración en el genoma [16]. En el caso del ARN viral, se ha demostrado esta integración y no es sorprendente teniendo en cuenta la evolución conjunta de los virus y el genoma de sus huéspedes [17].
Por último, estas nuevas vacunas de ARN contra las enfermedades infecciosas escapan a toda legislación clara a nivel internacional y europeo [18]. Bajo el pretexto de la urgencia, a la vacuna de ARNm contra el Sars-Cov-2 se le concedió una exención de evaluación de riesgo de OMG [19]. ¿Qué pasará con las siguientes?
Sin embargo, el ARNm es una cadena de nucleótidos como el ADN (que permitió sintetizarlo), está modificado genéticamente y es el resultado de la ingeniería de organismos vivos. Esta falta de aplicación de la normativa sobre OGM, de confirmarse, bien podría explicar el auge de las tecnologías del ARN.
La promesa de los fármacos de ARN
La idea de utilizar moléculas de ARN con fines médicos se remonta a la década de 1990.
Actualmente se están estudiando muchos ARN terapéuticos (a veces llamados fármacos de ARN) para tratar ciertas enfermedades infecciosas. Por ejemplo, se están desarrollando siARN para tratar la hepatitis B o combatir la resistencia a los antibióticos de ciertas bacterias del tubo digestivo, como la Escherichia coli.
Ya se comercializan fármacos basados en siARN sintéticos para tratar, por ejemplo, enfermedades hepáticas graves (como Patisiran). Otros, basados en oligonucleótidos antisentido, están concebidos para tratar trastornos de la retina, como la degeneración macular asociada a la edad.
Sin embargo, es en el campo del cáncer donde las esperanzas suscitadas por la terapéutica del ARN son mayores, como demuestran las convocatorias de proyectos de la Ligue contre le cancer [20].
Según el Inserm: "[a] largo plazo, los investigadores esperan que sea posible producir cócteles de oligonucleótidos antisentido (para dirigirse a varios ARNm que codifican diferentes proteínas implicadas en el proceso tumoral). Su administración podría eventualmente combinarse con la de tratamientos más convencionales: quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia, etc." [21]. Sin embargo, las proteínas no son piezas de Lego, están interrelacionadas. ¿Puede controlarse esto?
El Inserm también menciona otro enfoque: "otra estrategia antitumoral que implica al ARN es la vacunación para estimular la inmunidad contra el tumor". La idea aquí es "vacunar" a los individuos enfermos para desencadenar respuestas inmunitarias. ¿Se trata de un cambio semántico de la palabra vacuna, que pierde su sentido preventivo y se limita a la producción de anticuerpos y/o linfocitos?
En el mismo dossier, leemos que se trata de todos los cánceres conocidos y que "[l]a empresa BioNTech ha desarrollado una plataforma para la producción de ARN mensajero que codifica antígenos tumorales frecuentes".
También se promueven fármacos de ARN para aliviar enfermedades autoinmunes, alergias y tratar enfermedades genéticas hereditarias.
¿Existen obstáculos y riesgos para estas tecnologías de ARN?
Estas tecnologías de ARN requerirán, al igual que las de ADN, un estudio en profundidad de los riesgos. ¿Disponemos de todos los conocimientos biológicos necesarios?
¿Las tecnologías del ARN aplicadas a las plantas se llevarán a cabo con el mismo rigor que para la especie humana?
En concreto, detrás de la benevolencia mostrada hacia los pacientes o futuros pacientes, se está creando un gigantesco mercado farmacéutico con estas tecnologías de ARN y, como se vio durante la crisis Covid, lo que está en juego es el derecho de propiedad [22].
Los precios de estas tecnologías son exorbitantes y plantean el problema de la desigualdad social, siempre que estos medicamentos sean deseables, eficaces a largo plazo e inocuos [23].
¿No se parece la tecnología en este ámbito más a una tirita en una pata de palo? Nos encontramos ante un problema recurrente. Aunque ya no cabe duda de que la mayoría de estas enfermedades (infecciosas o no) están causadas por la actividad humana, las autoridades sanitarias y políticas dan largas a la hora de poner en marcha verdaderos estudios de causalidad [24]. ¿Serán algún día responsables de muertes que podrían haberse evitado tomando las medidas medioambientales y agrícolas necesarias [25]?
Y, más allá de estas tecnologías médicas que poco a poco se proponen a nuestro entendimiento como inevitables, ¿no es la cuestión esencial la de nuestra libertad de elección frente a la enfermedad? En este sentido, con este espíritu se redactó el artículo 1 del Convenio de Oviedo, ratificado por Francia.
Referencias:
[1] La epigenética no estudia los genes, es decir, su secuencia, sino su actividad, de la que forma parte el ARN mensajero.
[2] Un nucleótido es la unidad básica del ADN o del ARN (4 diferentes).
[3] El orden en que se alinean estos nucleótidos.
[4] El citoplasma es la parte de la célula situada entre el núcleo y la membrana.
[5] Frédéric JACQUEMART, "" Un punto de inflexión teórico para los OGM "", Inf'OGM, 17 de noviembre de 2011.
[6] Inserm, " Terapias de ARN Un dominio terapéutico en plena expansión ", 2022.
[7] Nist (US National Institute of Standards and Technology), " Un diseño renovado podría llevar potentes ordenadores biológicos del tubo de ensayo a la célula", 23 de marzo de 2022.
[8] Consejo de Defensa de la Salud: este término no aparece en ninguno de los grandes textos que rigen la organización del Estado. Es primo del Conseil de défense et de sécurité nationale, organismo que aparece en los textos oficiales y está clasificado como secreto de defensa.
Para más información: https://www.elysee.fr/la-presidence/le-conseil-de-defense-sanitaire y https://www.elysee.fr/emmanuel-macron/coronavirus-covid-19
[9] Eyran, T. et al, " Cinética longitudinal de los anticuerpos RBD+ en pacientes recuperados de COVID-19 a lo largo de 14 meses ", PLOS Pathogens 18(6): e1010569, 2022.
[10] Annick Bossu, " La vacunación contra la Covid-19 : las zonas de sombra ", Inf'OGM, 12 de septiembre de 2021.
[11] Inserm (2022), op. cit.
[12] EMA, " Informe de evaluación: Comirnaty, COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside-modified) " (página 54), 19 de febrero de 2021.
[13] Documentos obtenidos tras una solicitud en virtud de la ley estadounidense que permite a cualquier ciudadano solicitar documentos oficiales. Este documento ha sido archivado aquí: https://archive.org/details/pfizer-confidential-translated/
[14] Lei Y, et al, "SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2", Circ Res;128(9):1323-1326, 2021.
[15] Ejemplo de enfermedad priónica: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
[16] Annick Bossu, " Las vacunas a ARN mensajero : un poco de luz sobre la oscuridad ", Inf'OGM, 21 de abril de 2022.
[17] Aldén, M. et al, " Transcripción inversa intracelular de la vacuna de ARNm COVID-19 de Pfizer BioNTech BNT162b2 in vitro en línea celular de hígado humano ", Curr. Issues Mol. Biol, 44, 1115-1126, 2022.
[18] Guerriaud, M. et al, " Medicamentos basados en el ARN y regulación: Hacia una evolución necesaria de las definiciones emanadas de la legislación de la Unión Europea", Frontiers in Medicine, vol. 9, 2022.
[19] Zoé Jacquinot, " ¿Vacunas genéticamente modificadas pronto en el mercado?", Inf'OGM, 12 de octubre de 2020.
[20] Ligue contre le cancer, "Notre soutien à la recherche: l'ARN médicament, quel espoir pour le traitement du cancer", 13 de enero de 2023.
[21] Inserm, 2022, op. cit.
[22] Denis Meshaka, "Brevets Covid-19 : les " pharmas " soignent leurs contentieux ", Inf'OGM, 22 de septiembre de 2022.
[23] Por ejemplo, un frasco de 5 ml de Patisiran (siRNA) cuesta 7.500 euros y se necesitan varios frascos para el tratamiento.
Véase David Paitraud, "Amiloidosis hereditaria por transtiretina: posible dispensación de ONPATTRO en las farmacias urbanas", Vidal, 4 de enero de 2021.
[24] Ejemplo reciente: aparición de leucemia infantil vinculada a tratamientos químicos del vino.
Cf. Weiler, N., "Leucemia infantil: el tratamiento de las viñas con pesticidas es efectivamente un factor agravante", Basta Mag, 22 de febrero de 2022.
[25] Para las enfermedades infecciosas de tipo zoonosis, véase :
Inf'OGM, "Covid-19: ninguna solución milagrosa con biotecnologías", Inf'OGM, 30 de junio de 2020
y
Véase: Inf'OGM, "Réduction de la biodiversité : augmentation des pandémies", Inf'OGM, 9 de septiembre de 2021.
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